胡孟芬 宓寶斌

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，山東濱州 256600

心肌梗死是全球主要的病死原因之一[1]，早期再灌注治療對于減小心肌梗死面積和改善臨床預后至關重要[2-3]，但同時，再灌注本身也會造成額外的心肌損傷，這一過程稱為缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）[4]。成功再灌注的患者最終心肌壞死面積大約50%源于再灌注損傷[5]。因此，預防和治療心肌IRI成為心肌IRI保護領域里的研究熱點。在IRI的機制中，炎癥反應扮演著重要的角色，炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1β、IL-6等顯著增加[6]。白介素-17（IL-17）是一種促炎因子，參與了炎癥反應及自身免疫性疾病的病理生理過程[7]。越來越多的研究表明，IL-17在心肌IRI中發(fā)揮著重要的作用。深入研究IL-17在心肌IRI中的作用機制可以為心肌保護尋找新的治療靶點提供理論基礎?，F(xiàn)對這一方面的研究做一綜述。

1 心肌IRI的機制

心肌IRI可能的機制主要包括細胞內(nèi)和線粒體Ca2+超載、心肌梗死部位的炎癥反應、氧化應激、補體激活和凋亡、自噬等。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放、Toll樣受體及microRNA等也與心肌IRI有關。心肌缺血后，再灌注治療可以誘導補體活化，引起炎癥細胞（包括中性粒細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞和單核巨噬細胞等）浸潤心肌組織和大量活性氧（ROS）的釋放，同時引起多種促炎細胞因子的分泌和釋放。心肌梗死后心肌細胞的壞死激發(fā)了炎癥反應，炎癥反應參與了再灌注損傷的擴展以及梗死后心室重塑的病理生理過程[8]。TNF、IL-1β、IL-6等炎癥因子在心肌梗死中顯著增加[9-10]。這些炎癥因子通過協(xié)同作用致血管微循環(huán)障礙、血小板聚集及心肌細胞凋亡，增加缺血再灌注損傷。因此，現(xiàn)在越來越趨向于關注炎癥反應與心肌IRI之間的緊密聯(lián)系。

2 IL-17及其受體的信號轉(zhuǎn)導通路

IL-17細胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17A與IL-17F是最主要的促炎細胞因子，它們在氨基酸序列上同源性高達55%，并且兩者可以以同源二聚體或異源二聚體的形式存在[11-12]。IL-17A主要由輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）分泌，另外，一些天然免疫細胞如細胞毒性CD8+T細胞、γδT細胞、自然殺傷T細胞（natural killer T cell，NKT）和B細胞在天然免疫反應早期也可以表達IL-17A。IL-17受體是一種異聚體復合物，由IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE組成[13-14]。IL-17受體含有保守的結構基序，包括一個細胞外纖維凝集素Ⅲ樣結構域和一個細胞質(zhì)SEFIR結構域。IL-17A和IL-17F形成同二聚體或異二聚體以結合IL-17RA和IL-17RC異二聚體復合物，從而激活下游細胞內(nèi)信號傳導途徑，包括核因子-κB（NF-κB），CCAAT/增強子結合蛋白（C/EBPs）、C/EBPβ和C/EBPδ、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、JAK-PI3K和JAK-STAT通路。IL-17通過調(diào)節(jié)粒細胞集落刺激因子（G-CSF）及其受體的表達而擴增中性粒細胞，并且調(diào)節(jié)趨化因子的表達而募集中性粒細胞[15]。IL-17還能上調(diào)組織細胞上細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達，介導炎性細胞和T細胞在組織中的浸潤，并與IL-1β、TNF-α、IFN-γ等細胞因子發(fā)揮協(xié)同效應，促進T細胞的活化并協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體，放大靶器官的免疫反應及炎性破壞從而參與多種感染、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展[16]。

3 IL-17在心肌IRI中的作用

局部炎癥、細胞凋亡和自噬都是心肌IRI的原因之一。研究表明，IL-17A與多種心血管疾病的發(fā)病機制有關，包括動脈粥樣硬化、高血壓、病毒性心肌炎和擴張型心肌病[17-22]。最近，有研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞介導的免疫炎癥反應在IRI中起重要作用[23]。心肌再灌注誘導T細胞活化，活化的STAT3可增強IL-17的表達。Barry等[24]發(fā)現(xiàn)，IL-17A和IL-17A受體在心肌IRI后的表達增強。此后，越來越多的證據(jù)表明，IL-17A通過促進心肌細胞凋亡、中性粒細胞浸潤、促進心肌重塑參與了心肌IRI的發(fā)生。IL-17作為一種特殊的促炎細胞因子，對不同類型的細胞具有強大的作用，在心肌IRI期間連接著內(nèi)源性免疫和適應性免疫[25]。IL-17在再灌注損傷中的機制可能是通過Stat3-iNOS途徑、MAPK和PI3K依賴性、HMGB1-IL-23/IL-17途徑、HMGB1-TLR4-IL-17A途徑，增加IL-17靶基因Cxcl1、Cxcl2、IL-1β、iNOS和IL-6等的表達實現(xiàn)的。IL-17誘導Cxcl-1和IL-6的產(chǎn)生和釋放，Cxcl-1是一種重要的趨化因子，它能使中性粒細胞浸潤到梗死部位。IL-6等炎性細胞因子和中性粒細胞的聚集打破了促凋亡和抗凋亡蛋白表達之間的平衡，最終觸發(fā)凋亡程序[26]。Cxcl-1和IL-6的過度表達是由MAPK-PI（3）K/AKT通路激活介導的。Barry等[24]研究結果表明IL-17介導的Cxcl-1表達與ERK1/2、p38或PI（3）K的抑制有關，而激活的JNK可以抑制IL-17依賴的IL-6表達，見圖1。

圖1 IL-17在I/R損傷中的作用

廖芫熙[27]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠心肌缺血再灌注模型中，再灌注4 h后心肌組織中IL-23、IL-17A表達增加，給予外源性IL-23處理可以增加心肌梗死面積、心肌細胞凋亡水平、心肌損傷標志物水平以及IL-17A、TNF-α和IL-6等炎癥因子的表達，同時I/R誘導的氧化應激水平增加；而中和IL-23能明顯減輕心肌IRI。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在心肌IRI中IL-23可以激活JAK2/STAT3信號通路，而抑制該信號通路可以下調(diào)IL-23對IL-17A的調(diào)節(jié)效應，同時減輕IL-23促炎和促細胞凋亡等加重心肌損傷的效應。以上研究結果提示，在心肌IRI中IL-23可能通過激活JAK2/STAT3信號通路上調(diào)IL-17A表達而發(fā)揮了加重心肌損傷的效應。

心肌IRI后梗死區(qū)邊緣存在心肌細胞凋亡，且在急性心肌IRI中發(fā)揮著重要作用[28-29]。據(jù)報道，IL-17A誘導心肌細胞凋亡并促進心肌梗死后心室重構[30]。此外，IL-17A在心臟移植模型中顯著增加，可誘導心肌細胞凋亡，促進促炎介質(zhì)的釋放，在心肌IRI中起重要作用[31-32]。郭梅等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌缺血再灌注后3、24、72 h時間點心肌組織IL-17A表達顯著增加，心肌細胞凋亡率和Caspase-3活性亦明顯增加；細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度IL-17A能夠促進原代心肌細胞凋亡，誘導Caspase-3、Bax表達，抑制Bcl-2及PI3K/Akt通路蛋白表達。證實心肌IRI小鼠IL-17A明顯增加，高表達的IL-17A可能通過抑制PI3K/Akt通路來誘導心肌細胞凋亡。

自噬在心肌IRI的過程發(fā)揮了重要作用[34-35]。有研究表明，高遷移率族蛋白1（HMGB1）對自噬有調(diào)控作用[36]，IL-17A也與自噬有密切關系[37]。許衛(wèi)攀[38]在心肌細胞缺氧/復氧（H/R）模型中發(fā)現(xiàn)，用中和抗體下調(diào)HMGB1和IL-17A表達量后，H/R心肌細胞的損傷、氧化應激水平和凋亡率明顯降低，自噬相關蛋白LC3和Beclin-1蛋白表達量也相應降低，而給予外源性HMGB1和IL-17A因子后心肌細胞損傷、氧化應激水平和凋亡率明顯升高，LC3和Beclin-1蛋白表達量也相應提高，提示HMGB1和IL-17A可以調(diào)控心肌細胞H/R時的自噬水平，提高氧化應激水平，促進凋亡，加重心肌細胞損傷。Liao等[31]發(fā)現(xiàn)IL-17A介導心肌細胞凋亡，調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2比例，誘導CXC介導的趨化因子中性粒細胞遷移，并誘導內(nèi)皮細胞E-選擇蛋白和細胞間黏附分子的中性粒細胞-內(nèi)皮細胞黏附1表達。

綜合以上研究結果，IL-17在心肌IRI中起重要作用，而IRI發(fā)生在再灌注最初的幾分鐘內(nèi)，那么IL-17A在缺血再灌注中的表達曲線是怎樣的呢？Liao等[31]研究了再灌注后不同時間點的IL-17A的水平。結果發(fā)現(xiàn)，IL-17A mRNA和蛋白的表達在再灌注后1 h即顯著增加，逐漸上升至24 h時達到高峰，與假手術組相比，在再灌注后72 h仍處于較高水平。Hashmi等[39]發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型冠心病的患者中IL-17A顯著增加，但在再灌注過程中其峰值尚不明確。

在再灌注治療的患者中，IL-17A水平與心肌梗死面積之間的關系仍存在爭議。Cheng等[18]研究表明，與不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，IL-17A在心肌梗死患者中明顯升高。Bochaton等[40]首次探討了在ST段抬高型心肌梗死患者中，IL-17A在再灌注最初數(shù)小時的水平和活性以及與其他細胞因子、梗死面積之間的關系。結果表明，與健康對照組相比，心肌梗死患者在再灌注前和再灌注后的最初數(shù)小時中IL-17A顯著增加。無論是通過肌鈣蛋白檢測還是心臟磁共振檢查，IL-17A水平和活性在心肌梗死急性期與梗死面積均無關。另外，心肌梗死患者的血清可以誘導內(nèi)皮細胞分泌IL-8，而IL-8是一種強大的白細胞趨化因子。因此IL-17可能通過激活內(nèi)皮細胞參與中性粒細胞的募集。IL-17A在心肌梗死后的最初幾小時輕度激活，可能在后期階段才顯著升高，因此，在人類中IL-17A可能參與了再灌注后期的炎癥反應。

4 IL-17家族的藥物作用靶點及展望

隨著再灌注治療在臨床中越來越廣泛的應用，現(xiàn)代醫(yī)學的治療重點已逐漸從減少缺血性損傷轉(zhuǎn)向減少再灌注損傷。因此研究IRI的機制并尋找減輕再灌注損傷的合適靶點具有重要的臨床意義。作為促炎細胞因子，IL-17促進心肌IRI的發(fā)生及發(fā)展，提示通過相關藥物治療抑制IL-17炎性反應軸可以減輕心肌IRI。Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)，在小鼠心臟移植的IRI模型中，Nec-1降低了心肌細胞壞死和中性粒細胞和巨噬細胞的募集。Nec-1可減少心肌IRI后24 h肌鈣蛋白T（TnT）的產(chǎn)生、改善心功能、延長心臟移植物存活時間，并且可以減少ROS的產(chǎn)生，增加NOS2和COX-2的表達。Nec-1可降低HMGB1、IL-23和IL-17A的表達。此外，外源性HMGB1可阻斷Nec-1誘導的TnT表達降低。總之，Nec-1在心肌細胞IRI中起保護作用，這與抑制HMGB1-IL-23/IL-17通路有關。

綜上所述，IL-17通過不同的信號通路參與了心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生，對IL-17作用信號通路的研究，將為減輕心肌IRI尋找有效的藥物作用靶點提供理論依據(jù)，因此，這方面的研究可能是未來科研及臨床工作的新重點。