李嘉儀, 賈曉靜, 賈少杰, 馬 艷, 沈玉秀, 劉 欣, 曲鴻雁, 白 鴿, 程 娜

（1.北華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132011；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)二科，吉林 吉林 132011；3.北華大學(xué)附屬醫(yī)院骨二科，吉林 吉林 132011；4.北華大學(xué)附屬醫(yī)院藥理部，吉林 吉林 132011）

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）為腦小血管受損傷后含鐵血黃素從細(xì)小血管進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中所致的一種亞臨床損傷，是腦小血管病的常見類型［1］。近年來(lái)，隨著影像學(xué)設(shè)備和技術(shù)的不斷發(fā)展，在一些正常老年人群、腦卒中患者、認(rèn)知功能障礙患者和腦淀粉樣血管病患者中發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的CMBs 病灶，CMBs 已成為影響卒中復(fù)發(fā)、預(yù)后、出血轉(zhuǎn)歸和導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的重要危險(xiǎn)因素［2-4］。目前對(duì)伴有CMBs 的缺血性腦卒中患者抗血小板治療的安全性問題國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的見解［5-7］，尤其是阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板（雙抗）治療后腦出血風(fēng)險(xiǎn)與雙抗治療對(duì)缺血性腦卒中的早期獲益情況尚不明確［8-9］。既往尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)通過對(duì)急性缺血性腦卒中并發(fā)CMBs 患者進(jìn)行分層評(píng)估，探討并發(fā)低、中和高危CMBs 患者雙抗治療后出血轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)的大小。本研究回顧性分析缺血性腦卒中患者的臨床資料，精準(zhǔn)尋找疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為患者提供預(yù)后指導(dǎo)，為此類患者是否應(yīng)用雙抗治療和治療時(shí)間提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年9月—2020年3月本院神經(jīng)二科收治的急性輕型缺血性腦卒中患者的臨床資料（共計(jì)160例），年齡18歲以上，起病時(shí)間在24h內(nèi)，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量 表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，NIHSS 評(píng)分≤3分，其中采用頭部磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢測(cè)明確CMBs 患者120例（最終入組116例），根據(jù)CMBs嚴(yán)重程度評(píng)分——NSL 評(píng)分將116例患者分為低危組（最終入組39例）、中危組（最終入組39例）和高危組（最終入組38例），40例除外CMBs 者為對(duì)照組（最終入組39例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭部CT除外出血，臨床診斷為急性缺血性腦卒中，且NIHSS 評(píng)分≤3分；②入院時(shí)行頭部CT、SWI 和NIHSS 評(píng)分。21 d 后復(fù)查頭部CT 和NIHSS 評(píng)分，用藥21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后分別采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分檢測(cè)各組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況；③入組患者年齡＞18歲，基本信息完整；④可接受雙抗治療，無(wú)禁忌證患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或本次入院后明確診斷并發(fā)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②腦出血、顱腦占位性病變、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病和脫髓鞘疾病者；③對(duì)阿司匹林或氯吡格雷藥物過敏者；④昏迷者和顱腦核磁檢查禁忌證者；⑤入院前和治療期間接受抗凝治療者；⑥有消化系統(tǒng)潰瘍史且近期有黑便情況者、近期頻繁有牙齦出血情況者、皮膚黏膜存在輕微瘀點(diǎn)和瘀斑者；⑦擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)自愿選擇單抗藥物治療者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 檢查方法和指標(biāo)收集入組患者的一般基本情況：姓名、性別、年齡、是否并發(fā)高血壓和糖尿病；臨床資料：CMBs 的數(shù)量、直徑和部位，腦出血的數(shù)量，卒中患者入院時(shí)和治療21 d 后的NIHSS 評(píng)分；治療21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后患者的mRS 評(píng)分。影像資料評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：①腦出血轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病后首次行頭部CT 檢查無(wú)急性顱內(nèi)出血者，再次行CT 檢查時(shí)出現(xiàn)呈散在局限性、密度均勻的高密度影，除外基底鈣化和海綿狀血管瘤。②SWI 檢查，頭部磁共振檢測(cè)采用飛利浦公司的超導(dǎo)型MRI 掃描儀，磁場(chǎng)強(qiáng)度為3.0 T。③CMBs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，呈圓形或卵圓形；直徑2～10 mm；T1 或T2 加權(quán)相上表現(xiàn)為高信號(hào)缺失；T2 加權(quán)相上表現(xiàn)為黑色，呈 “盛開效應(yīng)”；至少一半的病灶被腦組織環(huán)繞；除外其他病因如顱腦外傷 史。④CMBs 程度分級(jí)，應(yīng)用影像學(xué)評(píng)定CMBs嚴(yán)重程度的評(píng)分方法（NSL 評(píng)分）進(jìn)行CMBs 的判定。NSL 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：①CMBs 數(shù)量（N）1～2個(gè)計(jì)為1分、3～9個(gè)計(jì)為2分、10個(gè)以上計(jì)為3分；②直徑（S）＜3 mm 計(jì)為1分、3 mm≤直徑＜7 mm 計(jì)為2分、7 mm≤直徑＜10 mm 計(jì)為3分；③CMBs 部位（L）位于幕下腦干/小腦計(jì)為1分、位于深部腦區(qū)計(jì)為2分、位于皮層計(jì)為3分。每項(xiàng)只需計(jì)算最高分值，總分值即3 項(xiàng)之和，即總分=N+S+L，共3～9分，低危組分值為3～4分、中危組分值為5～7分、高危組分值為8～9分。

1.3 分組根據(jù)SWI 檢查結(jié)果將納入的患者分為對(duì)照組和CMBs組，CMBs組根據(jù)CMBs 的數(shù)目和部位再分為3個(gè)亞組，分別為低危組、中危組和高危組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究對(duì)象的性別、年齡、是否并發(fā)高血壓及糖尿病，CMBs 數(shù)量、直徑和部位，CMBs的數(shù)量，卒中患者入院時(shí)和治療21 d 后的NIHSS評(píng)分，治療21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后患者的mRS 評(píng)分以±s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，分類資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共計(jì)160例，采用頭部磁敏感檢測(cè)明確CMBs 患者120例（最終入組116例），根 據(jù)NSL 評(píng)分，將116例患者分為低危組、中危組和高危組，40例除外CMBs 者為對(duì)照組（最終入組39例）。CMBs組和對(duì)照組研究對(duì)象一般情況和血管危險(xiǎn)因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。CMBs組中低危組、中危組和高危組患者及對(duì)照組研究對(duì)象一般情況和血管危險(xiǎn)因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 對(duì)照組和CMBs組研究對(duì)象一般情況和血管危險(xiǎn)因素Tab.1 General informations and vascular risk factors of subjects in control group and CMBs group

表2 各組研究對(duì)象一般情況和血管危險(xiǎn)因素Tab.2 General informations and vascular risk factors of subjects in various groups

2.2 雙抗治療后2組研究對(duì)象出血轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后給予雙抗治療21 d 后，2組研究對(duì)象均行頭部CT 檢查并檢查NIHSS 評(píng)分結(jié)果顯示：CMBs組中有5例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血（4.3%），對(duì)照組未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），顱內(nèi)出血發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。采用NIHSS 評(píng)分量表分別于入院時(shí)、雙抗治療21 d 后評(píng)估2組研究對(duì)象神經(jīng)功能恢復(fù)情況，結(jié)果顯示：2組患者NIHSS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。采用mRS 評(píng)分量表于雙抗治療21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后評(píng)估2組研究對(duì)象預(yù)后情況，結(jié)果顯示：2組研究對(duì)象的mRS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表3 雙抗治療21 d 后2組研究對(duì)象出血轉(zhuǎn)歸情況Tab.3 Bleeding regression of subjects in two groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表4 入院時(shí)和雙抗治療21 d 后2組研究對(duì)象的NIHSS 評(píng)分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

表4 入院時(shí)和雙抗治療21 d 后2組研究對(duì)象的NIHSS 評(píng)分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

Group Control CMBs t P n 39 116 Admission 2.10±0.58 2.07±0.63 0.273 0.785 21d after dual antiplatelet therapy 1.48±0.51 1.60±0.49 1.374 0.171

表5 雙抗治療21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后2組研究對(duì)象的mRS 評(píng)分Tab.5 mRS scores of subjects in two groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

2.3 雙抗治療后對(duì)照組和CMBs組的亞組研究對(duì)象出血轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能和預(yù)后給予雙抗治療21 d后，CMBs組中低危組、中危組和高危組患者及對(duì)照組研究對(duì)象均行頭部CT 檢查，結(jié)果顯示：高危組有5例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血（13.2%），中危組患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），低危組患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），對(duì)照組研究對(duì)象未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%）。低危組和中危組患者顱內(nèi)出血百分率與

對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高危組與對(duì)照組研究對(duì)象顱內(nèi)出血百分率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。21 d天后行NIHSS評(píng)分檢查，結(jié)果顯示：雙抗治療后各組研究對(duì)象的神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。治療后21 d、3個(gè)月和6個(gè)月各組患者mRS 評(píng)分檢測(cè)，結(jié)果顯示：同一治療時(shí)期低危組、中危組和高危組患者的mRS 評(píng)分與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表8。

表6 雙抗治療21 d 后各組研究對(duì)象出血轉(zhuǎn)歸情況Tab.6 Bleeding regression of subjects in various groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表7 雙抗治療21 d 后各組研究對(duì)象的NIHSS 評(píng)分Tab.7 NIHSS scores of subjects in various groups after 21 d of dual-anti platelet therapy（x±s）

表8 雙抗治療21 d、3個(gè)月和6個(gè)月后各組研究對(duì)象的mRS 評(píng)分Tab.8 mRS scores of subjects in various groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-treatment [n（η/%）］

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況雙抗治療第13天，3例患者因上消化道癥狀停用雙抗，2例患者因個(gè)人依從性原因分別于雙抗治療第16天和第21天自行改為口服0.1 g 阿司匹林抗血小板聚集。

3 討 論

CMBs 屬于腦小血管病的一種，是含鐵血黃素透過破損的小血管壁進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引發(fā)的一種亞臨床損傷，發(fā)病初期缺少典型的臨床表現(xiàn)，未被人們重視。隨著近年來(lái)研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可能與記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、精神異常、步態(tài)異常和腦血管病（缺血性腦卒中及腦出血）等密切相關(guān)［10-12］，尤其是對(duì)卒中后血栓復(fù)發(fā)和出血轉(zhuǎn)歸，可作為重要的危險(xiǎn)因素［13-15］。缺血性卒中患者CMBs 發(fā)生率為35%～71%［16］，其中腔隙性梗死患者CMBs 發(fā)生率為53.5%，較動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（36.0%）和心源性卒中（19.4%）患者高。JEON 等［17］發(fā)現(xiàn)：急性腦梗死患者發(fā)病1周內(nèi)新CMBs 的發(fā)生率為12.7%。對(duì)于腦出血患者，近期研究［7］顯示：多數(shù)首發(fā)或再發(fā)腦出血患者的出血部位與基線CMBs 部位一致，尤其深部腦出血的對(duì)應(yīng)率高于腦葉部位，提示CMBs 和腦出血可能存在相似的病理生理機(jī)制，CMBs 的部位可能預(yù)示未來(lái)腦出血的部位。上述研究表明：CMBs 在卒中發(fā)生發(fā)展中的作用較復(fù)雜，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究加以闡明。

《缺血性卒中指南》 推薦抗血小板聚集作為治療和二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥，顱內(nèi)出血是其治療的最重要并發(fā)癥。LIU 等［18-20］研究顯示：急性缺血性腦卒中患者入院時(shí)行SWI 后發(fā)現(xiàn)CMBs 發(fā)病率較高，抗血小板藥物的使用與CMBs 之間存在潛在的關(guān)聯(lián)，而在無(wú)急性缺血性腦卒中的人群中則無(wú)這一現(xiàn)象，但CMBs 的發(fā)生發(fā)展、神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后與應(yīng)用抗血小板藥物是否有相關(guān)性尚不明確。研究［9，21］顯示：溶栓治療后，患者腦出血的發(fā)生概率與CMBs 密切相關(guān)，尤其是多發(fā)性CMBs，CMBs 不是梗死后出血轉(zhuǎn)化的高危因素，但對(duì)應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物后是否會(huì)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)歸尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。公曉虹等［22］研究顯示：急性腦梗死并發(fā)CMBs 患者采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療能明顯提升治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，并可改善患者的生活質(zhì)量和神經(jīng)功能。本研究結(jié)果表明：缺血性卒中并發(fā)CMBs 患者應(yīng)用雙抗治療不增加顱內(nèi)微出血的出血轉(zhuǎn)歸、影響神經(jīng)功能恢復(fù)及影響遠(yuǎn)期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，但進(jìn)一步就微出血嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分型（低危組、中危組和高危組）分析結(jié)果顯示：缺血性卒中并發(fā)CMBs 患者應(yīng)用雙抗治療可增加高危組出血轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，低危組和中危組患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)不大，且對(duì)3個(gè)亞組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后影響不大。雙重抗血小板治療對(duì)患有CMBs 的缺血性卒中患者可能是安全的。在停止抗血小板治療前，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比［23］。本研究存在隨訪時(shí)間短和樣本數(shù)量小的問題，因此本研究結(jié)果可能存在偏差，且部分患者由于個(gè)人原因失訪無(wú)法配合進(jìn)行遠(yuǎn)期SWI 檢查，從而缺少遠(yuǎn)期影像學(xué)資料，因此在今后的研究中本課題組將增加樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，通過亞組分型細(xì)化研究，探索CMBs 的數(shù)量、部位和直徑與抗栓治療的關(guān)系，進(jìn)一步明確缺血性卒中并發(fā)CMBs 的高危組患者經(jīng)雙抗治療后是否會(huì)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)歸，是否可將SWI序列作為抗血小板治療患者（特別是需要長(zhǎng)期抗血小板治療患者）的常規(guī)篩查序列，以便精準(zhǔn)尋找疾病的危險(xiǎn)因素，對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)預(yù)后指導(dǎo)。