李 倩,周佳奇, 苑靜怡, 趙 敏, 邸 鑫, 王 珂

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041）

肺癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占 肺 癌 總 發(fā) 病 率 的80%［1］，2015年WHO 肺腫瘤分類(lèi)，將一組分化差、含有肉瘤或肉瘤樣分化的NSCLC 定義為肺肉瘤樣癌

（pulmonary sarcomatoidn carcinoma，PSC），PSC

的發(fā)病率低，占肺惡性腫瘤的比例不足1%，由多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤5種亞型組成［2］，其中肺梭形細(xì)胞癌（spindlecell carcinoma，SpCC）較為少見(jiàn)，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率高，免疫組織化學(xué)染色在SpCC診斷和鑒別診斷中起重要作用［3］。自2009年以來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)告SpCC 患者不足20例，其中以主支氣管占位性病變伴肺不張為主要影像學(xué)表現(xiàn)的患者更少見(jiàn)。由于該病較為罕見(jiàn)，與其他常見(jiàn)的NSCLC比較，醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)尚有不足，極易誤診。本文作者收治1例SpCC 患者，該患者腫瘤生長(zhǎng)部位少見(jiàn)，初診為支氣管良性腫瘤?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析SpCC組織起源、臨床表現(xiàn)、診斷和治療進(jìn)展，為提高臨床醫(yī)生的對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、避免漏診和誤診提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，71歲，于2020年8月17日就診于本科，初診為左主支氣管良性腫瘤。該患者1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽和氣短，抗感染治療后療效不佳，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 檢查提示左側(cè)氣道內(nèi)高密度影，左肺體積減小。纖維支氣管鏡檢查提示左主支氣管內(nèi)見(jiàn)帶蒂新生物阻塞氣道，病理檢查結(jié)果提示支氣管腺性乳頭狀瘤形成伴鱗化，見(jiàn)急、慢性炎性肉芽腫及壞死?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治就診于本科。病程中無(wú)其他不適主訴，近期體質(zhì)量無(wú)變化?；颊呒韧加新晕s性胃炎、冠心病和直腸息肉。吸煙40 余年，平均每天10 支，飲酒30 余年，平均每天1 兩白酒。體格檢查：體溫36.6℃，脈搏86 min－1，呼吸12 min－1，血壓96/71 mmHg，一般狀態(tài)尚可，神志清，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇無(wú)紫紺，頸軟，氣管向左側(cè)偏移，左側(cè)胸廓凹陷，肋間隙變窄，叩診左肺濁音，左肺呼吸音消失，未聞及干濕性啰音。心臟相對(duì)濁音界無(wú)增大，心率86 min－1，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛和反跳痛，肝脾肋下未探及，腸鳴音正常。四肢肌力和肌張力正常，病理征（－）。

1.2 診療經(jīng)過(guò)入院后患者行胸部增強(qiáng)CT 檢查（2020年8月18日）：左主支氣管內(nèi)見(jiàn)條片狀軟組織密度影，增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化，左肺體積減小，呈條片狀軟組織密度影，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化?？v隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔未見(jiàn)明顯積液（圖1）。痰培養(yǎng)和痰脫落細(xì)胞未見(jiàn)異常。同時(shí)提檢全套腫瘤標(biāo)志物： 腫瘤相關(guān)抗原CA125 為68.60 U·mL－1，神經(jīng)元特異性烯醇化酶16.500 μg·L－1。綜合全面的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及纖維支氣管鏡檢查結(jié)果，考慮支氣管良性腫瘤可能性大，分別于2020年8月21日和2020年8月25日行纖維支氣管鏡下電圈套器治療，纖維支氣管鏡下顯示：氣管未見(jiàn)明顯異常，隆突銳利，左主支氣管距隆突約3 cm 處可見(jiàn)1個(gè)類(lèi)圓形腫物，表面覆蓋少量壞死組織，管腔堵塞，遠(yuǎn)端情況不明，其余肺各葉、段和亞段均未見(jiàn)異常改變。對(duì)左主支氣管腫物行支氣管鏡肺活檢術(shù)（transbronchial lung biopsy，TBLB），最終病理回報(bào)：左主支氣管惡性腫瘤，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果和形態(tài)特征支持梭形細(xì)胞癌的診斷。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果： EMA（－）、CK（AE1/AE3）（部分+）、Vim（+）、SMA（－）、ALK（－）、Ki67（陽(yáng)性率60%）、P40（+）、P53（部分+）、P63（+）、TTF-1（－）、NapsinA（－）、CK7（－）、CK2（+）、CD34（－），見(jiàn)圖2。為明確全身情況行腹部彩超、腎上腺彩超、頭部CT 和全身骨顯像均未見(jiàn)異常。

圖1 肺梭形細(xì)胞癌患者胸部增強(qiáng)CT 影像表現(xiàn)Fig.1 Images of enhanced chest CT of one patient with spindle cell carcinoma of lung

圖2 肺梭形細(xì)胞癌患者肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)Fig.2 Pathomorphology of lung tissue of one patient with spindle cell carcinoma of lung

1.3 診斷和治療患者臨床確診為左主支氣管梭形細(xì)胞癌，根據(jù)2019年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）頒布的第8 版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，患者分期為T(mén)4NxM0 期，Ⅲ期。結(jié)合患者及家屬意見(jiàn)，給予保守治療，出院后隨訪(fǎng)。

1.4 隨 訪(fǎng)患者于2020年8月27日出院，電話(huà)隨訪(fǎng)，2020年11月患者于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科行左肺葉切除術(shù)，病理回報(bào)為SpCC，術(shù)后患者自行口服中藥（具體成分不詳）治療。2021年7月1日再次電話(huà)隨訪(fǎng)，患者無(wú)咳嗽、氣短及其他不適癥狀，一般狀態(tài)尚可。

2 討 論

PSC 是一種少見(jiàn)且具有侵襲性的NSCLC，SpCC 是PSC 的一種組織學(xué)亞型，臨床上更為罕見(jiàn)，ROSSI 等［4］和TERADA 等［5］通過(guò)臨床數(shù) 據(jù)分析表明： SpCC 的發(fā)病率占肺部惡性腫瘤的0.17%～0.40%，好發(fā)于吸煙男性，男女性別比例為4∶1～5∶1，好發(fā)年齡為50～80歲，該患者為老年 男性，有長(zhǎng)期吸煙史。MRIGPURI 等［6］曾 報(bào)道1例較為少見(jiàn)的青年非吸煙男性患者。目前關(guān)于SpCC 的組織起源仍具有一定爭(zhēng)議，隨著免疫組織化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)研究的深入，多數(shù)研究者［7-8］認(rèn)為：SpCC 是起源于原始上皮干細(xì)胞的單克隆腫瘤，經(jīng)上皮- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelialmesenchymal transition，EMT）導(dǎo)致癌細(xì)胞喪失典型上皮特征而獲得間葉性特征。上皮細(xì)胞形態(tài)向梭形細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變：一方面與細(xì)胞角蛋白向波形蛋白的表達(dá)轉(zhuǎn)變有關(guān)，解釋了SpCC 表達(dá)間葉免疫標(biāo)志的機(jī)制；另一方面癌與肉瘤表型的轉(zhuǎn)換使SpCC具有高度侵襲性，預(yù)后不佳。

回顧性研究［9］顯示：SpCC 患者的臨床癥狀與腫瘤生長(zhǎng)部位密切相關(guān)，癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難。中央型SpCC 可因腫瘤向管腔內(nèi)生長(zhǎng)出現(xiàn)咳嗽和咯血，當(dāng)腫瘤引起支氣管狹窄時(shí)可伴有呼吸困難。該患者腫瘤生長(zhǎng)部位為左主支氣管，腫瘤體積較大造成管腔阻塞、肺不張，引起咳嗽和氣短癥狀。SARDAR 等［10］報(bào)道了1例無(wú)癥狀的周?chē)蚐pCC 患者，目前認(rèn)為周?chē)蚐pCC 早期可無(wú)明顯癥狀，當(dāng)腫瘤細(xì)胞或阻塞性炎癥波及胸膜或胸壁時(shí)可引起胸痛，侵及肋間神經(jīng)和膈神經(jīng)時(shí)還可引起牽涉痛。有少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱，可能與腫瘤組織壞死或腫瘤引起阻塞性肺炎相關(guān)。也有其他少見(jiàn)癥狀，如MORDHORST 等［11］報(bào) 道1例SpCC 癌栓脫落以急性腸系膜缺血為首發(fā)表現(xiàn)的患者。影像學(xué)方面，患者多表現(xiàn)為腫瘤體積較大，多位于周邊，傾向于肺上葉，邊界尚清，可見(jiàn)毛刺。增強(qiáng)掃描后腫瘤周邊輕度強(qiáng)化，中央有低衰減區(qū)，腫瘤低衰減區(qū)與出血壞死區(qū)相對(duì)應(yīng)［12］。

SpCC 患者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)特異性，病理學(xué)是診斷該病的全標(biāo)準(zhǔn)。SpCC 在鏡下幾乎由純粹的梭形細(xì)胞組成，無(wú)分化的癌成分，梭形細(xì)胞形態(tài)不具有典型的上皮來(lái)源腫瘤的特點(diǎn)，而與肉瘤相似，同時(shí)腫瘤細(xì)胞表達(dá)間葉的免疫標(biāo)志，需與真性肉瘤鑒別，免疫組織化學(xué)染色在鑒別診斷中起重要作用，SpCC 患者的角蛋白和波形蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果均呈陽(yáng)性［13］。SpCC 還需與其他疾病鑒別，如肺梗死等。ROSSI等［14］報(bào)道4例肺梗死樣梭形細(xì)胞癌，在組織學(xué)上，其病變由大面積缺血性壞死的結(jié)節(jié)組成，極易與肺梗死混淆。與肺梗死不同的是，肺間質(zhì)可見(jiàn)非典型梭形細(xì)胞包繞壞死組織，可累及血管壁。

SpCC 發(fā)病率較低，很難進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療方法多參考回顧性研究，目前尚無(wú)明確的治療模式，首選以手術(shù)為主的綜合治療。近年來(lái)分子靶向治療及免疫治療的研究越來(lái)越深入，WEISSFERDT 等［15］通過(guò)對(duì)86例肺梭形細(xì)胞癌和多形性癌進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示：42%的病變可重新歸類(lèi)于低分化腺癌，14% 的病變可重新歸類(lèi)于低分化鱗癌，由于腺癌亞型和靶向突變密切相關(guān)，重新分類(lèi)后可選擇性進(jìn)行分子檢測(cè)，以減少盲目檢測(cè)費(fèi)用。李巧珍等［16］研究顯示：PSC患者表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽(yáng)性率為37.50%（3/8），ALK 基 因融合陽(yáng)性 率為12.50%（1/8），對(duì)存在EGFR 基因突變的患者，應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）吉非替尼療效確切，1例ALK 基因融合陽(yáng)性SpCC 患者采用含鉑方案化療2個(gè)周期，疾病進(jìn)展后采用克唑替尼，患者臨床癥狀獲得緩解，病灶縮小。但也有報(bào)道［17］顯示：EGFR 突變（19 外顯子缺失）的SpCC 患者，采用吉非替尼治療后無(wú)明顯效果；抗血管生成治療也是近年來(lái)腫瘤治療的重要策略，其中阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥，可選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新生血管形成。李海偉等［18］認(rèn) 為：阿帕替尼用于21例晚期和術(shù)后復(fù)發(fā)PSC患者具有一定療效。但也有研究［16］顯示：阿帕替尼對(duì)晚期PSC 患者的療效可能欠佳，而VEGF 抑制劑恩度對(duì)晚期PSC 患者療效確切，優(yōu)于單純化療；有研究［8］顯示：沉默DDR2 基因能夠逆轉(zhuǎn)PSC 的EMT 過(guò)程，TKIs 達(dá)沙替尼可通過(guò)抑制DDR2 激酶活性負(fù)性調(diào)控EMT，在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥物能有效抑制腫瘤增殖，并恢復(fù)上皮相關(guān)表型，EMT 負(fù)性調(diào)控藥物是新的潛在治療藥物；隨著對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入了解，多數(shù)研究［19］證 實(shí)：PSC組織中程序性死亡蛋白1配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）呈高表達(dá)，TSURUMI 等［20］首次 報(bào)道了1例采用帕博利珠單抗治療的SpCC 患者，該患者肺組織活檢時(shí)檢測(cè)到PD-L1 高表達(dá)，免疫治療9周后腫瘤體積明顯縮小，21周后腫瘤消退。迄今分子靶向治療和免疫治療在PSC 患者中尚未進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究結(jié)果表明：分子靶向治療和免疫治療對(duì)于罕見(jiàn)肺癌，包括SpCC，是非常有希望的潛在治療方案。

SpCC 患者總體生存期短，預(yù)后較差，與傳統(tǒng)的NSCLC 相似，分期是其重要的預(yù)后指標(biāo)［21］，KRAS 突變與不良預(yù)后和患者生存率降低相關(guān)，也有 學(xué)者［22-23］認(rèn)為ALK 融合基因狀態(tài)是PSC獨(dú)立的預(yù)后因素。

綜上所述，SpCC 是一種罕見(jiàn)病，惡性程度高、預(yù)后差，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依靠病理和免疫組織化學(xué)檢測(cè)，極易誤診，需要臨床工作者加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)促進(jìn)對(duì)SpCC 的研究，完善體治療方案，改善患者預(yù)后。