史才興，梁水菁，李建璋，韓豐澤，丁奕文，賀雅婷，李曉琎

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067）

紅景天（Rhodiola），又名羅森根，薔薇根景天，屬于景天科多年生草本植物，極具營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，在我國(guó)東北、四川和西藏等地區(qū)廣泛生長(zhǎng)，是一種具有食用價(jià)值和藥用價(jià)值的多功能植物，在我國(guó)具有幾千年的應(yīng)用歷史。大量研究發(fā)現(xiàn)，該藥材具有抗氧化、抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)代謝和神經(jīng)保護(hù)等功效，可用于神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌癥等許多疾病的治療。紅景天的根莖中可以分離出多種化學(xué)活性成分，例如苯丙烷、苯乙醇衍生物、黃烷類(lèi)、單萜、三萜和酚酸等[1]。紅景天苷（Salidroside）是從紅景天根莖中分離出的主要活性成分之一，廣泛存在于紅景天屬的所有物種中，是一種酚類(lèi)天然產(chǎn)物。現(xiàn)代研究表明，在臨床實(shí)踐和試驗(yàn)研究中，紅景天苷具有多種藥理活性，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗代謝失調(diào)和神經(jīng)保護(hù)等[2]。作用溫和、安全廉價(jià)，同時(shí)少有不良反應(yīng)發(fā)生，具有長(zhǎng)期使用的優(yōu)勢(shì)?；诖耍狙芯靠偨Y(jié)與歸納了近3 年紅景天苷在不同疾病的藥理作用及相關(guān)機(jī)制，為其后續(xù)基礎(chǔ)研究提供可靠依據(jù)。

1 抗炎

炎癥是人體生理和病理過(guò)程中的適應(yīng)性變化，是機(jī)體對(duì)組織損傷和感染等有害刺激的重要防御機(jī)制。然而，過(guò)度的炎癥反應(yīng)反而會(huì)導(dǎo)致多種人體功能障礙。由于炎癥反應(yīng)往往在疾病的進(jìn)展過(guò)程中起著重要的作用，直接影響著疾病的損害程度和預(yù)后，所以抗炎治療已成為重要的治療方法。目前已證實(shí)紅景天苷的抗炎活性可用于多種疾病的治療，如關(guān)節(jié)炎、腸炎、血管炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等[3-5]，其機(jī)制與紅景天苷能夠抑制NF-κB的磷酸化進(jìn)而影響一系列相關(guān)的信號(hào)通路有關(guān)。有學(xué)者利用前交叉韌帶橫斷（anterior cruciate ligament transection, ACLT）誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制NF-κB的磷酸化，降低腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13, MMP-13）和白介素-17（interleukin-17,IL-17）等分子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白和聚糖的產(chǎn)生，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，對(duì)骨質(zhì)疏松和軟骨退行性變有一定的預(yù)防和治療作用[3]。此外，Liu等[4]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以下調(diào)白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL-10的表達(dá)來(lái)緩解腸道損傷。Li 等[5]研究了紅景天苷對(duì)酒精性脂肪肝的干預(yù)作用，結(jié)果顯示紅景天苷可以下調(diào)Notch依賴(lài)的丙酮酸脫氫酶磷酸酶1（Pyruvate dehydrogenase phosphatase 1,PDP1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表達(dá)，抑制NF-κB的激活；還可以降低巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-1β和IL-6 的生成量，減輕炎癥反應(yīng)，干預(yù)酒精性脂肪肝的進(jìn)展，且這種作用隨給藥劑量增大，效果明顯增強(qiáng)。近年來(lái)，研究人員還發(fā)現(xiàn)IL-33可以與兩組先天淋巴樣細(xì)胞（Group innate lymphoid, ILC2s）上的IL-33 受體ST2 結(jié)合，并在其他炎癥細(xì)胞的輔助下產(chǎn)生炎癥因子，誘發(fā)過(guò)敏性氣道炎。而紅景天苷可以阻斷IL-33/IL-33R（ST2）軸，抑制ILC2s的成熟和積累，減輕氣道黏液的分泌和氣道炎癥，有望成為過(guò)敏性哮喘的潛在治療藥物。

2 抗氧化作用

人體在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪酸、核酸等生物大分子氧化。人體內(nèi)高濃度的自由基會(huì)引起氧化應(yīng)激，從而破壞體內(nèi)氧化還原平衡，引起各種慢性疾病。研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷的抗氧化作用對(duì)肝損傷、腦和心肌缺血再灌注、糖尿病帶來(lái)的并發(fā)癥等多種疾病都有一定治療作用。Lin等[6]用CCL4誘導(dǎo)的肝損傷大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停u(píng)估紅景天苷的抗氧化作用。結(jié)果表明，紅景天苷可以提高肝組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、過(guò)氧化氫酶（catalase, CAT）和谷胱甘肽（glutathione-SH,GSH）活性，抑制活性氧積累，恢復(fù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能，減輕CCL4誘導(dǎo)的毒性損傷。Yin等[7]在探討紅景天苷對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）模型的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以靶向抑制STAT-3的表達(dá)，下調(diào)IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1）和 NF-κ-B2 的產(chǎn)生，維持 Th17 和 Treg 細(xì)胞的平衡，減輕MCAO大鼠神經(jīng)功能缺損和梗死面積，逆轉(zhuǎn)大鼠腦組織氧化應(yīng)激，抑制MCAO 大鼠腦細(xì)胞凋亡。Hu 等[8]以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）為模型，來(lái)評(píng)估紅景天苷對(duì)糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的影響。結(jié)果顯示紅景天苷可以抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species, ROS）和丙二醛（malondialdehyde,MDA）的生成，促進(jìn)AMPK磷酸化和抑制NFB p65 和NLRP3 炎癥小體的活化來(lái)緩解內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激。Liu 等[9]用紅景天苷預(yù)處理H9C2 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以上調(diào)miR-21 的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生，提高細(xì)胞活力，改善心肌缺血再灌注損傷。

3 抗癌作用

由于傳統(tǒng)化療藥物有嚴(yán)重的毒副作用，近年來(lái)研究人員致力于尋找高效低毒的天然藥物。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了紅景天苷對(duì)癌癥的治療作用，包括肺癌，胃癌，胰腺癌等。

大量研究證明了紅景天苷對(duì)肺癌的抑制作用。Ren 等[10]用不同劑量的紅景天苷處理非小細(xì)胞肺癌（Non- small cell lung carcinoma, NSCLC）細(xì) 胞 株A549，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制NSCLC細(xì)胞的存活、遷移和侵襲，該機(jī)制與紅景天苷可以上調(diào)A549細(xì)胞中miR-195 的表達(dá)來(lái)抑制 AKT、MEK 和 ERK 的磷酸化進(jìn)而阻斷AKT 和MEK/ERK 信號(hào)通路有關(guān)。另外，Zhu 等[11]發(fā)現(xiàn)紅景天苷抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移還可以通過(guò)調(diào)控異常MicroRNAs 的靶基因（miR-103-3p/Mzb1）來(lái)實(shí)現(xiàn)。

有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過(guò)特定機(jī)制誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的分泌來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究[12]發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有抑制胃癌（gastric cancer, GC）細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制與其可抑制MMP-2的分泌，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、p21、RhoA、p-ROCK1 和波形蛋白（Vimentin, VIM）的表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bax、cleaved caspases 的生成有關(guān)。Li 等[13]用不同劑量的紅景天苷處理WIT49 和RM1 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)miR-891b 在癌細(xì)胞的過(guò)量表達(dá)來(lái)抑制PI3K/Akt/mTOR和NF-κB信號(hào)通路，減少癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白MMP-2和Vimentin的生成，上調(diào)腫瘤抑制基因p53、p21 的表達(dá)，使凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、caspase-9 水平增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，顯著降低細(xì)胞的活力，抑制Wilms 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲。黏著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）可以在一些晚期實(shí)體癌中過(guò)表達(dá)和激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Qi等[14]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明紅景天苷可以抑制肺癌細(xì)胞的遷移與增殖，其機(jī)制與紅景天苷可以降低黏著斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）和血清肌酐（serum creatinine,Scr）的磷酸化，減少ROS 的產(chǎn)生，從而抑制ROS 介導(dǎo)的Scr相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。

Huang 等[15]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路和激活caspase-9 依賴(lài)性凋亡通路，使骨肉瘤細(xì)胞在G（0）/G（1）期阻滯，降低腫瘤細(xì)胞成熟能力和活力，抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且紅景天苷的這種藥理作用呈劑量依賴(lài)性。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)紅景天苷和KC7F2（低氧誘導(dǎo)因子1 抑制劑）可以抑制胰腺癌BxPC-3細(xì)胞因缺氧導(dǎo)致的低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1 α, HIF-1α）過(guò)表達(dá)和賴(lài)氨酸氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase-like protein 2,LOXL2）的產(chǎn)生，從而下調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），抑制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。

4 調(diào)節(jié)代謝

4.1 脂蛋白代謝和動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)因子 氧化低密度脂蛋白（oxidized low densitylipoprotein,Ox-LDL）誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)病機(jī)制之一。Zhao 等[17]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅景天苷可逆轉(zhuǎn)Ox-LDL 誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）損傷，減少乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）釋放，進(jìn)而預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，降低心肌梗死和冠心病等心血管疾病的發(fā)病率。周等[18]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路及下調(diào)PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c、aP2、adiponectin 等脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)從而顯著抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成。

4.2 葡萄糖代謝和胰島素抵抗 microRNA-370 位于miR-122的上游，可以直接調(diào)節(jié)miR-122的表達(dá)來(lái)間接影響糖代謝。張等[19]在給予STZ 誘導(dǎo)的2 型糖尿病模型小鼠紅景天苷后，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過(guò)抑制microRNA-370 的活性來(lái)抑制miR-122 的表達(dá)，從而激活A(yù)MPK信號(hào)通路使糖異生過(guò)程中的關(guān)鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）的表達(dá)量下降，抑制糖異生，降低空腹血糖，進(jìn)而改善2 型糖尿病小鼠糖代謝紊亂。You 等[20]用高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠和棕櫚酸鹽處理的C2C12 肌管進(jìn)行體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1信號(hào)通路，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體質(zhì)量控制和功能，抑制ROS的產(chǎn)生，減輕胰島素抵抗。

5 神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease,AD）是由于淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）裂解、Aβ 淀粉樣蛋白沉積和過(guò)度磷酸化的tau 蛋白聚集合并導(dǎo)致突觸強(qiáng)度降低、突觸損失和神經(jīng)變性的一種神經(jīng)退行性疾病[21]。現(xiàn)已證明紅景天苷可以通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)，降低可溶性和不溶性的Aβ 水平，緩解突觸功能障礙，保護(hù)受損的神經(jīng)元，減輕阿爾茨海默癥的病理進(jìn)展，并改善行為癥狀。Li 等[22]以AD 小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制大腦氧化/亞硝酸鹽損傷和IL-6、TNF-α 的表達(dá)水平，降低海馬神經(jīng)元的凋亡率，減輕AD 相關(guān)小鼠記憶和學(xué)習(xí)障礙的影響。還有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路相關(guān)分子的磷酸化，來(lái)調(diào)節(jié)NF-κB 信號(hào)通路，抑制炎癥因子的生成，降低Aβ的產(chǎn)生，改善阿爾茲海默癥[23]。

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，特發(fā)性帕金森病是因?yàn)橹心X黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變形，進(jìn)而損害黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的功能[24]。目前有大量研究證明紅景天苷也可作為治療帕金森病的候選藥。Zhou等[25]對(duì)1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）誘導(dǎo)的帕金森病PC12細(xì)胞模型進(jìn)行紅景天苷預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可有效緩解MPP+的細(xì)胞毒性作用，減少ROS、MDA 的生成和炎癥因子的釋放，下調(diào)caspase-9、caspase-3、Bax 的表達(dá)，促進(jìn) Bcl-2 的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

Wu 等[26]以戊苯四唑（pentylenetetrazole, PTZ）誘導(dǎo)的驚厥大鼠為研究對(duì)象，證明紅景天苷可激活Nrf2-ARE 信號(hào)通路，抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知障礙，并挽救CA3區(qū)的錐體神經(jīng)元數(shù)量的減少，進(jìn)而起到抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用。紅景天苷還可以通過(guò)AMPK 磷酸化激活SIRT1 依賴(lài)的Nrf-2/HO-1信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善大鼠的認(rèn)知功能障礙。

6 其他作用

除了上述藥理作用外，Wei 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷還可以減少動(dòng)靜脈血栓的形成，其機(jī)制為紅景天苷可以調(diào)節(jié)AKT/GSK3β信號(hào)通路來(lái)抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和ATP的釋放，抑制血栓形成，降低心血管疾病的發(fā)生，其可能是一種治療血栓或心血管疾病的新型治療藥物。最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有免疫刺激特性，在感染利什曼原蟲(chóng)的機(jī)體內(nèi)可以通過(guò)上調(diào) NF-κB、iNOS 基因的表達(dá)，使 NO 和ROS 的水平增加來(lái)殺死細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲(chóng)，還可以通過(guò)增加T 細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)機(jī)體免疫作用，進(jìn)而治療由利什曼原蟲(chóng)引起的傳染性疾病[28]。Li 等[29]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以顯著上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF 和GDNF的表達(dá)，誘導(dǎo)施萬(wàn)細(xì)胞增殖，促進(jìn)損傷大鼠坐骨神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)。

在藥物相互作用方面，紅景天苷能夠改變四種探針?biāo)幬镌诖笫篌w內(nèi)的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 酶（Cytochrome P450, CYP）的多種亞型，如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9 和CYP3A4 的活性，影響相關(guān)藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝。同時(shí)，紅景天苷可以下調(diào)耐藥細(xì)胞系CEM-C1 和敏感細(xì)胞系CEMC7 細(xì)胞中c-Myc 基因的表達(dá)水平，誘導(dǎo)CEM-C1 和CEM-C7細(xì)胞凋亡和自噬，克服CEM-C1細(xì)胞對(duì)地塞米松的耐藥性[30]。另外，Vasileva 等[31]作者發(fā)現(xiàn)紅景天苷和姜黃素聯(lián)用對(duì)大鼠慢性輕度應(yīng)激性抑郁有較好的治療作用。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

紅景天苷具有廣泛的藥理活性，它可以治療缺血再灌注帶來(lái)的損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默癥、癌癥等疾病，為臨床相關(guān)疾病的治療提供了可靠的依據(jù)。但是對(duì)于紅景天苷在抗炎或者抗氧過(guò)程中所涉及的具體信號(hào)通路還有太多的不明確關(guān)系，其研究尚停留在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)階段；另外關(guān)于紅景天苷制劑以及紅景天苷與其它藥物聯(lián)合用藥的研究較少，針對(duì)紅景天苷的臨床應(yīng)用研究十分有限，對(duì)于其所帶來(lái)的對(duì)機(jī)體有害的作用也不明確，所以說(shuō)對(duì)紅景天苷開(kāi)發(fā)利用仍存在廣闊的研究和開(kāi)發(fā)空間。