田明月,彭程云，丁小芬,陳碧敏,周友龍

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，河南 鄭州 450046；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際教育學(xué)院，河南 鄭州 450046)

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，是降低生活質(zhì)量并造成經(jīng)濟(jì)損失及致殘的主要原因[1]。當(dāng)軟骨退化關(guān)節(jié)軟骨相互摩擦?xí)r，關(guān)節(jié)損傷就會(huì)加劇，導(dǎo)致OA病情的加重。由于人口老齡化和肥胖等因素的影響，OA的患病率將會(huì)不斷增加[2]。然而，大多數(shù)OA的藥物治療，如口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)和氨基葡萄糖僅限于疼痛管理，而不是預(yù)防和治療，手術(shù)通常是治療OA的最后手段。事實(shí)上，目前還沒有獲得認(rèn)可和推廣的用以改善疾病進(jìn)展的藥物[3]，盡管已經(jīng)進(jìn)行了許多使用關(guān)節(jié)內(nèi)(IA)給藥方法的臨床試驗(yàn)，包括使用透明質(zhì)酸、糖皮質(zhì)激素、醫(yī)用臭氧水、針對(duì)促炎細(xì)胞因子的生物制劑以及使用組織植入物、細(xì)胞濃縮物或間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞治療[4]。缺乏針對(duì)性治療疾病的藥物，部分歸因于對(duì)OA發(fā)病機(jī)制的不完全了解。因此，確定導(dǎo)致OA發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素可能揭示這種疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

機(jī)械應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的升高在破壞關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[5]。研究已經(jīng)確定NF-κB轉(zhuǎn)錄因子在OA中異常激活，并且是疾病的致病因子。NF-κB參與到諸多OA的發(fā)病環(huán)節(jié)，包括軟骨細(xì)胞分解代謝、軟骨細(xì)胞存活和滑膜炎癥。因此，NF-κB及其上游調(diào)節(jié)因子、輔助因子和下游效應(yīng)物被認(rèn)為是OA治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)[6]。本文回顧描述了NF-κB如何參與OA病理生理學(xué)和關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的文獻(xiàn)。概述了NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在OA疾病中的作用，強(qiáng)調(diào)其促進(jìn)軟骨分解代謝作用。

1 OA發(fā)病機(jī)制

慢性機(jī)械應(yīng)力，如關(guān)節(jié)損傷、超負(fù)荷或過度使用等，導(dǎo)致OA中關(guān)節(jié)軟骨、滑膜和軟骨下骨的改變，如軟骨變性、滑膜炎癥、軟骨下骨硬化和骨贅形成[7]。關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)中特有的的結(jié)締組織，由軟骨細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成，關(guān)節(jié)軟骨組織內(nèi)不僅缺乏血管或神經(jīng)，而且內(nèi)在修復(fù)能力有限，因此軟骨細(xì)胞的凋亡在OA進(jìn)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[8]。軟骨細(xì)胞通過合成ECM來維持軟骨的穩(wěn)態(tài)，從而保持軟骨的結(jié)構(gòu)和功能的完整性。然而，在OA的病理狀態(tài)下，軟骨細(xì)胞失去了保持軟骨完整性和自身生存的能力[9]。此外，病變的軟骨細(xì)胞還可能轉(zhuǎn)化為分泌基質(zhì)降解酶的分解代謝細(xì)胞，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和具有凝血酶反應(yīng)蛋白基序的蛋白聚糖酶(ADAMTS)，其中包括分解代謝所必需的MMP-13和ADAMTS-5[10]。結(jié)果細(xì)胞外基質(zhì)的降解和保護(hù)失衡，最終導(dǎo)致軟骨退化。軟骨細(xì)胞分解代謝受到各種炎性細(xì)胞因子的刺激，包括白細(xì)胞介素(IL-1β)，腫瘤壞死因子(TNF-α)和IL-6，這些因子是通過旁分泌或自分泌機(jī)制從發(fā)炎的滑膜和受損的關(guān)節(jié)軟骨中衍生出來的[11]。被炎性細(xì)胞因子、過度機(jī)械應(yīng)力和細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物等激活的NF-κB不僅誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄，而且還通過正反饋機(jī)制刺激炎癥介質(zhì)如IL-1β、TNF-α和IL-6等的分泌[12]。因此，本文的綜述重點(diǎn)是它在OA軟骨細(xì)胞代謝和關(guān)節(jié)軟骨退化中的作用。

2 NF-κB的一般功能和調(diào)節(jié)作用

NF-κB是一種可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化以及正常和惡性細(xì)胞的生存中居于中心地位。由于NF-κB參與諸多反應(yīng)，NF-κB信號(hào)通路的失調(diào)出現(xiàn)在許多疾病過程中，如關(guān)節(jié)炎、癌癥和自身免疫性疾病[13]。在哺乳動(dòng)物中，NF-κB五個(gè)家族成員以同源和異源二聚體的形式組成，包括NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)、RelA(P65)、RelB和c-Rel。在NF-κB二聚體中，p65/p50異源二聚體是最經(jīng)典的存在形式。它存在于大多數(shù)類型的細(xì)胞中，并作為一種有效的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮最主要的作用。

在未受刺激的細(xì)胞中，NF-κB二聚體通過與抑制性IκB蛋白的結(jié)合形成的異三聚體而被滯留在細(xì)胞質(zhì)中。在各種因子刺激下，IκB被IκB激酶磷酸化并被蛋白酶體降解，允許游離的NF-κB復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與NF-κB反應(yīng)元件結(jié)合，并反式激活數(shù)以百計(jì)的免疫調(diào)節(jié)蛋白、促炎細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)[14]。NF-κB還誘導(dǎo)IκBα，后者通過負(fù)反饋機(jī)制抑制NF-κB。除了動(dòng)態(tài)的亞細(xì)胞易位，NF-κB的活性還受其翻譯后修飾的調(diào)節(jié)，如磷酸化、乙?；?、甲基化和泛素化[15]。NF-κB的激活是由兩種特征明確的信號(hào)通路介導(dǎo)，即經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)通路。這些通路分別主要由促炎信號(hào)或參與發(fā)育的因子激活[16]。經(jīng)典通路涉及由p65、c-Rel和p50亞基組成的NF-κB二聚體，并需要IKK復(fù)合物(IKKα/β/γ)的參與，由于IκB依賴的負(fù)反饋機(jī)制，該通路是快速作用且可逆的。相反，非經(jīng)典通路主要通過IKKα激活p52和RelB[16]，與經(jīng)典通路相比，非經(jīng)典通路中NF-κB的激活速度更慢，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

3 NF-κB在OA發(fā)病中的意義

NF-κB通路是OA刺激(如炎癥和機(jī)械負(fù)荷)激活的主要信號(hào)通路之一，通過功能抑制途徑證實(shí)NF-κB在OA中的意義。在培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中，用NF-κB抑制劑處理降低IL-1β誘導(dǎo)的分解代謝基因表達(dá)[17]。在動(dòng)物模型中，通過IA注射特異性siRNA[18]，降低了NF-κB p65表達(dá)，減輕了膝關(guān)節(jié)撞擊引起的軟骨損傷。同時(shí)，也觀察到滑液中IL-1β和TNF-α濃度的降低。毫不奇怪，IKK作為NF-κB激活機(jī)制中上游調(diào)節(jié)因子，也與軟骨細(xì)胞分解代謝和軟骨退化有關(guān)。例如，IA注射BMS-345541，一種選擇性IKKα/β抑制劑，不僅在OA手術(shù)誘導(dǎo)后2周阻止MMP-13和ADAMTS-5的誘導(dǎo)，而且在8周里減輕軟骨損傷[19]。

3.1NF-κB調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分解代謝 了解NF-κB激活對(duì)于軟骨分解代謝途徑的分子機(jī)制可能會(huì)洞察OA潛在治療靶點(diǎn)。NF-κB直接或間接誘導(dǎo)MMPs和其他OA相關(guān)因子的表達(dá)，從而協(xié)調(diào)異常的軟骨分解代謝途徑。NF-κB通過位于MMP-1、MMP-9和ADAMTS-5基因啟動(dòng)子中的NF-κB反應(yīng)元件誘導(dǎo)分解代謝基因表達(dá)[20]，以及促進(jìn)OA中主要促炎細(xì)胞因子等破壞性介質(zhì)的表達(dá)，包括環(huán)氧合酶-2(COX-2)，前列腺素E2(PGE2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)[21]。特別是iNOS的降低似乎減輕了實(shí)驗(yàn)性O(shè)A中的軟骨破壞。

NF-κB還能夠上調(diào)其他轉(zhuǎn)錄因子，如缺氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)，ETS結(jié)構(gòu)域包含蛋白-1(ELK1)和E74樣因子3(ELF3)，這些因子通過調(diào)節(jié)炎癥和分解代謝介質(zhì)而使OA疾病慢性化[22]?；罨腍IF-2α通過與分解代謝基因啟動(dòng)子中的HIF-2α結(jié)合基序結(jié)合，促進(jìn)基質(zhì)降解酶的表達(dá)[23]。此外，CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-β(C/EBPβ)是一種HIF-2α靶基因，通過直接誘導(dǎo)MMP-13的表達(dá)而加劇OA的進(jìn)展[24]。ELK1直接增加堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子處理的軟骨細(xì)胞中的MMP-13的表達(dá)[25]。ELF3作為NF-κB的下游靶標(biāo)和輔助因子以及NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的激活劑，驅(qū)動(dòng)如COX-2、iNOS和MMP-13等基因的表達(dá)[26]。在一項(xiàng)關(guān)于小鼠內(nèi)側(cè)半月板手術(shù)(DMM)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎不穩(wěn)定的研究中，軟骨細(xì)胞中ELF3的遺傳消融改善了OA的發(fā)展并抑制了iNOS和MMP-13的表達(dá)[27]。OA中軟骨細(xì)胞肥大樣改變?cè)贠A的起始和進(jìn)展中起了一定的作用，NF-κB在軟骨細(xì)胞肥大中的作用已經(jīng)被廣泛描述[28]。簡(jiǎn)單地說，NF-κB主要通過SRY-box轉(zhuǎn)錄因子-9、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和HIF-2α來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的肥大。例如，HIF-2α不僅是軟骨細(xì)胞肥大分化所必需的，而且通過與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合而有效地誘導(dǎo)MMP-13和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的啟動(dòng)子活性[22]?？傊@些研究強(qiáng)調(diào)，NF-κB編排基因表達(dá)程序，通過協(xié)調(diào)多層信號(hào)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致基質(zhì)降解酶、促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)OA的發(fā)生和發(fā)展。

3.2通過直接相互作用調(diào)節(jié)NF-κB活性的因子NF-κB在軟骨細(xì)胞中的分解代謝作用由幾種NF-κB結(jié)合蛋白激活。與NF-κB亞基結(jié)合的刺激因子包括IκBζ、轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)、核糖核酸結(jié)合蛋白(SAM68)和核粘蛋白α2(KPNA2)。與健康軟骨相比，OA軟骨過度表達(dá)這些蛋白質(zhì)[29]。最近，我們發(fā)現(xiàn)IκBζ抑制可能是OA中NF-κB抑制的另一種治療方法。在軟骨細(xì)胞中，升高的IκBζ與NF-κBp65、p50和p52亞基響應(yīng)IL-1β，并顯著激活NF-κB依賴的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，包括分解代謝基因[30]。詳細(xì)的分析顯示，軟骨細(xì)胞中IκBζ的失活減輕了DMM手術(shù)引起的軟骨破壞，但對(duì)滑膜炎癥幾乎沒有影響。因此，IκBζ似乎是NF-κB正確激活OA軟骨細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄程序所必需的。

TCF4是Wnt信號(hào)通路的下游效應(yīng)器[31]。軟骨細(xì)胞中TCF4的過度表達(dá)通過直接與NF-κBp65結(jié)合，誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)和NF-κB的激活，從而與NF-κB的內(nèi)源性抑制劑IκBα競(jìng)爭(zhēng)。SAM68可以調(diào)節(jié)幾種細(xì)胞類型中NF-κB的活性[32]。在TNF-α處理的軟骨細(xì)胞中，SAM68介導(dǎo)NF-κB的激活和分解代謝基因的表達(dá)。雖然觀察到SAM68和NF-κB p65之間的物理相互作用，但這種結(jié)合如何促進(jìn)NF-κB激活的分子機(jī)制尚不清楚。KPNA2是進(jìn)口蛋白β家族的一員，調(diào)節(jié)p65核轉(zhuǎn)位。在IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中，KPNA2促進(jìn)p65核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而加速軟骨細(xì)胞分解代謝。因此，通過靶向這些因素干擾NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)可能為OA治療提供了寶貴的機(jī)會(huì)。

3.3在OA條件下激活NF-κB的因子 研究結(jié)果表明，通過多種信號(hào)途徑增加NF-κB活性與增強(qiáng)軟骨破壞呈正相關(guān)。例如，將MAPK激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至NF-κB激活的MAPK3激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子活化激酶1(TAK1)與OA發(fā)病機(jī)制有關(guān)[33]。IA注射TAK1抑制劑5Z-7導(dǎo)致大鼠DMM模型中NF-κB活化、分解代謝因子表達(dá)減少OA發(fā)展減慢，IA注射TAK1編碼腺病毒引起OA樣軟骨損傷。越來越多的證據(jù)顯示OA關(guān)節(jié)滑液和關(guān)節(jié)軟骨中分泌的蛋白質(zhì)或肽異常堆積，部分蛋白質(zhì)可能成為有效的治療靶點(diǎn)，并起生物標(biāo)志物的作用。最近，Chang等[34]確定gremlin-1，一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的細(xì)胞外拮抗劑，作為過度機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)OA發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。以前的研究表明，過多的機(jī)械負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致NF-κB激活和OA的發(fā)展，而生理負(fù)荷可以防止軟骨丟失，并在多個(gè)水平上通過抑制TAK1和IKKβ從而抑制NF-κB的激活[35]。研究者認(rèn)為，過度機(jī)械負(fù)荷激活的Rac1-Ros-NF-κB途徑誘導(dǎo)Gremlin-1，分泌的Gremlin-1進(jìn)一步激活NF-κB依賴的軟骨細(xì)胞分解代謝，而抑制BMPs依賴的軟骨細(xì)胞的合成代謝。

與脂肪因子功能、能量穩(wěn)態(tài)和脂肪組織炎癥相關(guān)的細(xì)胞外因子在OA病理中也起著關(guān)鍵作用[36]。許多脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和抵抗素，對(duì)軟骨破壞有刺激作用。這些脂肪因子不僅在OA中表達(dá)上調(diào)，還通過涉及NF-κB的機(jī)制誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)降解酶和/或促炎介質(zhì)的表達(dá)。骨橋蛋白(OPN)和骨膜蛋白是參與脂肪組織炎癥和骨重塑的分泌因子[37]，也與OA有關(guān)。OPN通過激活軟骨細(xì)胞中的NF-κB來促進(jìn)MMP-13的表達(dá)。然而，也有報(bào)道稱OPN可以抑制軟骨細(xì)胞中HIF-2α的表達(dá)[38]。此外，OPN 基因敲除小鼠表現(xiàn)出由衰老和不穩(wěn)定引起的OA進(jìn)展增強(qiáng)[39]。考慮到這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，可能需要更詳細(xì)更深入的研究來澄清這些問題。與OPN一樣，骨膜蛋白也在人類OA軟骨中的表達(dá)上調(diào)，在人類軟骨細(xì)胞中用骨膜蛋白處理激活NF-κB依賴的分解代謝基因和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

OA滑膜或受損軟骨中的炎性細(xì)胞因子通過激活NF-κB導(dǎo)致軟骨細(xì)胞中分解代謝基因表達(dá)增加。IL-6，一個(gè)眾所周知的NF-κB靶基因，也在OA進(jìn)展中起致病作用[21]。最近，IL-36α、IL-1細(xì)胞因子亞家族成員被認(rèn)為是一種強(qiáng)有力的OA誘導(dǎo)因子[40]，在炎癥關(guān)節(jié)中高度表達(dá)。最近，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β-IL-36α軸被認(rèn)為是OA病理中的關(guān)鍵信號(hào)通路。在正常關(guān)節(jié)中，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在維持軟骨細(xì)胞中起保護(hù)作用。Li等[41]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷引起的TGF-MAPK2型受體(TGFBR2)失活觸發(fā)IL-36α的誘導(dǎo)，導(dǎo)致NF-κB-MAPK依賴的MMP-13激活，最終導(dǎo)致OA軟骨破壞。本研究還揭示了內(nèi)源性IL-36受體拮抗劑作為潛在的治療靶點(diǎn)。另一種炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種染色質(zhì)蛋白，具有核因子和細(xì)胞外因子的雙重功能，也可以激活軟骨細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路。除了在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和OA滑膜中作為炎癥介質(zhì)發(fā)揮主要作用外，HMGB1還可以調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB的激活和軟骨細(xì)胞中分解代謝基因的表達(dá)。

一些藥理抑制劑已被證明在OA模型中有效，其中一些通過NF-κB抑制來執(zhí)行其功能。已報(bào)道的抑制劑是蛋白激酶C zeta、嘌呤能P2X7受體(P2X7R)、特異性蛋白1(SP1)和受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)。與藥理PKC zeta抑制劑的抗分解作用相似，使用分子途徑抑制PKC zeta，如siRNA介導(dǎo)的KD和顯性陰性PKC zeta的過度表達(dá)，也抑制了炎性細(xì)胞因子處理的軟骨細(xì)胞中ECM的降解[42]。相反，SP1抑制劑普卡霉素A通過主要抑制NF-κB-HIF-2α軸而不是靶向SP1來顯示軟骨細(xì)胞中的抗分解代謝作用，因?yàn)镾P1KD對(duì)IL-1β處理的軟骨細(xì)胞中分解代謝基因表達(dá)的影響最小?？傊@些研究確定了NF-κB抑制的潛在信號(hào)通路和靶點(diǎn)。

3.4在OA條件下抑制NF-κB的因子 當(dāng)NF-κB受到維持軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)所需的因素抑制時(shí)，通常會(huì)觀察到OA嚴(yán)重程度降低。這些在軟骨細(xì)胞分解代謝中降低NF-κB活性的抑制因子包括是相關(guān)蛋白1(YAP1)、皮質(zhì)抑素(CST)、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-2)、Serpin家族E成員2(serpine2)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-1抑制子(SOCS1)。最近，Deng等[43]確定YAP1是OA中NF-κB活性的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)因子。從機(jī)制上講，炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)河馬信號(hào)傳導(dǎo)激活和依賴于TAK1的YAP1降解，導(dǎo)致IKKα/β-NF-κB級(jí)聯(lián)激活。作者還表明，YAP1的軟骨特異性KO通過增強(qiáng)軟骨細(xì)胞分解代謝來加劇實(shí)驗(yàn)性O(shè)A。此外，OA的發(fā)展通過抑制MST1/2而減輕，MST1/2是河馬信號(hào)通路中YAP1的上游抑制激酶。CST(一種神經(jīng)肽)通過直接與腫瘤壞死因子受體結(jié)合而拮抗TNF-α功能，從而抑制軟骨細(xì)胞中NF-κB的激活[44]。對(duì)自發(fā)和手術(shù)誘導(dǎo)的OA模型的研究表明，CST缺乏導(dǎo)致加速的OA樣表型，而外源性CST在體內(nèi)減弱OA的發(fā)展。IGF-Ⅱ是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子，在人類OA軟骨中被發(fā)現(xiàn)下調(diào)[45]。在軟骨細(xì)胞或小鼠膝關(guān)節(jié)中過度表達(dá)IGF-Ⅱ會(huì)降低IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB激活或?qū)嶒?yàn)性O(shè)A進(jìn)展。Serpine2、LRP1和SOCS1的研究?jī)H限于體外軟骨細(xì)胞，但這些蛋白被證明負(fù)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB的激活和軟骨細(xì)胞中分解代謝因子的表達(dá)[46]。這些抑制因子可能有助于減輕NF-κB激活導(dǎo)致的軟骨破壞。

4 NF-κB調(diào)控的軟骨細(xì)胞凋亡

由于軟骨細(xì)胞是唯一存在于軟骨中的細(xì)胞類型，因此軟骨細(xì)胞存活的失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)丟失和軟骨破壞。許多研究已經(jīng)證明了軟骨細(xì)胞凋亡與OA嚴(yán)重程度的相關(guān)性。雖然目前尚不清楚軟骨細(xì)胞凋亡是軟骨變性的誘導(dǎo)者還是軟骨破壞的副產(chǎn)物，但軟骨細(xì)胞凋亡是OA發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要方面。NF-κB在軟骨細(xì)胞存活和凋亡中具有雙相作用。NF-κB可以防止TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并且這種作用與抗凋亡基因的誘導(dǎo)有關(guān)。在軟骨細(xì)胞中，TNF-α誘導(dǎo)的凋亡也通過NF-κB抑制而減少。相反，NF-κB也可能具有促凋亡的功能，這取決于刺激和細(xì)胞環(huán)境。激活NF-κB的幾個(gè)因子，如TCF4、SAM68和RIPK1[47]，被發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的凋亡。此外，HIF-2α作為一種NF-κB靶基因，可加速OA軟骨中Fas介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡。靶向NF-κBp50亞基的MIR-9促進(jìn)軟骨細(xì)胞存活。Ding 等[48]還發(fā)現(xiàn)miR-93通過靶向TLR4抑制NF-κB途徑，可以抑制脂多糖處理的初級(jí)軟骨細(xì)胞和內(nèi)側(cè)半月板切除撕裂手術(shù)模型中的軟骨細(xì)胞凋亡。

通過使用軟骨特異性p65KO模型成年小鼠,Kobayashi等[49]研究顯示軟骨細(xì)胞中p65水平?jīng)Q定軟骨是經(jīng)歷內(nèi)穩(wěn)態(tài)還是破壞。具體地說，成人軟骨細(xì)胞中p65的雜合KO或低劑量的IKK抑制劑在不影響細(xì)胞存活的情況下對(duì)OA的發(fā)育和軟骨細(xì)胞的分解代謝都顯示出可預(yù)測(cè)的抑制作用，而使用homo-KO完全抑制p65通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡來加速OA。為了支持這一發(fā)現(xiàn)，同一小組后來報(bào)道，較高劑量的IKK抑制劑并沒有緩解OA的發(fā)展，而是促進(jìn)了軟骨細(xì)胞的凋亡?？紤]到這些報(bào)道以及NF-κB在許多細(xì)胞過程中的作用，例如細(xì)胞存活，開發(fā)抑制OA-響應(yīng)性NF-κB信號(hào)通路而不是生理p65功能的策略可能很重要。值得注意的是，軟骨細(xì)胞中IκBζ的同型KO并不影響正常骨骼發(fā)育或軟骨細(xì)胞存活，但顯著抑制NF-κB依賴的軟骨細(xì)胞分解代謝。因此，IκBζ抑制可能是OA中NF-κB抑制的一種有用的治療方法。

5 結(jié) 語(yǔ)

最近許多藥物嘗試治療OA相關(guān)的疼痛和功能障礙,其中一些藥物被證明可以減緩OA的進(jìn)展，但經(jīng)常被觀察到安慰劑效應(yīng)和極大的不良反應(yīng)。使用針對(duì)特定基因的生物制劑的臨床試驗(yàn)研究側(cè)重于阻斷滑膜和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)，但這種方式在OA治療中并沒有顯示出令人滿意的效果[50]。NF-κB信號(hào)通路為靶向治療OA提供了多種途徑，因?yàn)樵S多引起OA的信號(hào)通路都是與NF-κB互連的。因此，在這篇綜述中，我們總結(jié)了關(guān)于NF-κB對(duì)OA發(fā)病的影響及其在OA軟骨中的調(diào)控作用。NF-κB與新識(shí)別的基因或途徑之間的互聯(lián)可能揭示許多用于減緩或逆轉(zhuǎn)OA進(jìn)展的藥物治療的潛在靶點(diǎn)。然而，重要的是如何選擇性地抑制NF-κB中OA的特異性功能而不是生理反應(yīng)，這需要進(jìn)一步研究以避免這種非危及生命的疾病的不良反應(yīng)。因此，需要更詳細(xì)地了解NF-κB及其信號(hào)通路，以便更好地了解OA的臨床特征并進(jìn)行有效的臨床治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。