陳 恂,燕曉茹,劉 晶,姚玉璞,張立平

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078;3. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

代謝綜合征是以肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂等多種危險(xiǎn)因素聚集的一組復(fù)雜臨床癥候群[1]，也是2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的病理基礎(chǔ)，其中動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病以其較高的病死率，嚴(yán)重威脅人類的生活健康[2-4]。2019年流行病學(xué)調(diào)查顯示，代謝綜合征在我國(guó)的發(fā)病率為33.6%。而隨著代謝綜合征發(fā)病率的上升，心腦血管疾病的發(fā)病率也成倍增加[5-6]。這嚴(yán)重影響了我國(guó)人民的健康水平和生存質(zhì)量，為國(guó)民經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，早期干預(yù)代謝綜合征及其相關(guān)病變刻不容緩。血管內(nèi)皮損傷在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中較為普遍,由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前業(yè)內(nèi)尚無(wú)有效的防治方案,嚴(yán)重影響著代謝綜合征患者的健康。中醫(yī)藥防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷在臨床上已有應(yīng)用,具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子、改善血管舒張功能的作用,值得重視及開展進(jìn)一步深入的研究，本文綜述近15年相關(guān)文獻(xiàn)，供大家討論。

1 代謝綜合征血管損傷概述

血管內(nèi)皮損傷是心腦血管疾病的始動(dòng)環(huán)節(jié)[7]。血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells, ECs)位于血管的內(nèi)表面，在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和維持穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用[8]。代謝綜合征往往伴有血管內(nèi)皮損傷，代謝綜合征可造成體內(nèi)高糖高脂狀態(tài)，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，增加血管細(xì)胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)的表達(dá)和炎癥因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的含量，進(jìn)而導(dǎo)致微血管和大血管損傷[9-11]。研究顯示，高糖高脂飲食飼喂小鼠可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子升高。此外，還能升高內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)，降低一氧化氮(nitric oxide, NO)，造成血管內(nèi)皮功能障礙[12]。

ET-1是一種由21個(gè)氨基酸組成，正常生理?xiàng)l件下由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性血管收縮肽[13]。ET-1的增加是心血管疾病發(fā)生的重要致病因素[14]，可與細(xì)胞間黏附因子、炎癥細(xì)胞因子一同造成動(dòng)脈粥樣硬化[15]。新近一宗橫斷面研究發(fā)現(xiàn)：與非代謝綜合征患者相比，代謝綜合征患者血清ET-1的水平顯著升高(P<0.05)。且ET-1水平升高是血管功能紊亂及血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。NO是一種重要的血管信號(hào)分子，通過eNOS將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸而內(nèi)源性合成的，能松弛血管壁，在調(diào)控血管功能和調(diào)節(jié)血腦屏障中起重要作用[17]。其生物活性和/或生物利用度降低是內(nèi)皮功能障礙的主要原因，也是心血管疾病和2型糖尿病的早期危險(xiǎn)因素[18]。eNOS催化NO生成障礙可造成內(nèi)皮功能受損[19]。新近研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷伴隨eNOS磷酸化水平降低，通過改善eNOS磷酸化水平，提高NO的含量，可以改善代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷，提示eNOS磷酸化障礙是導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損的潛在因素[20]。

然而，對(duì)于代謝綜合征的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一、確切的治療方案,因此早期干預(yù)血管內(nèi)皮功能損傷,或許將成為延緩代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)及其并發(fā)癥的關(guān)鍵[21]。在臨床上，中醫(yī)藥在代謝綜合征的治療中有廣泛應(yīng)用。已有一些研究表明中醫(yī)藥對(duì)于代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的防治亦有成效。

2 代謝綜合征中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)認(rèn)為脾虛肝郁證貫穿代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，相關(guān)論述頗多。誠(chéng)如《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！憋嬍尘⒌妮敳贾饕蕾嚻⒅\(yùn)化和肝之疏泄功能共同完成。肝脾運(yùn)化疏泄正常，則飲食經(jīng)脾胃消化吸收后，輸送到肝，依靠肝的疏泄作用，將水谷精微轉(zhuǎn)化為各種人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此當(dāng)肝脾運(yùn)化疏泄功能失常時(shí)，則出現(xiàn)氣機(jī)紊亂，而發(fā)生代謝異常。可見，中醫(yī)認(rèn)為肝脾功能系統(tǒng)在物質(zhì)代謝過程中起到基石作用。《素問·奇病論篇》指出：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所發(fā)也。此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！毙陆豁?xiàng)納入1 733例代謝綜合征的中醫(yī)證候顯示，最常見證候?yàn)槠⑻摳斡糇C(53.6%)，其次為肝腎陰虛證(25.6%)、肝郁化火證( 14.9%)、濕熱壅滯證(5.9%)[22]。說明了脾虛在物質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)歸中起到了關(guān)鍵作用。

3 代謝綜合征血管損傷研究現(xiàn)狀

目前，關(guān)于中醫(yī)藥防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的研究主要分為中醫(yī)藥單獨(dú)防治、中西醫(yī)聯(lián)合防治、中藥單體防治三部分。

3.1中醫(yī)藥單獨(dú)防治

3.1.1臨床研究 王麗[23]予30例MS患者清眩方(黃芪、黃精、炒白術(shù)、川芎、天麻、半夏、肉桂 、澤瀉、三七粉)，另30例MS患者予二甲雙胍對(duì)照。治療6周后發(fā)現(xiàn)中藥組較二甲雙胍組能更明顯降低血清TNF-α、IL-6，改善炎癥反應(yīng)。魏愛生等[24]予46例MS患者茵陳五苓散治療3個(gè)月，治療前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，清熱泄?jié)峤∑⒅Φ囊痍愇遘呱⒖擅黠@降低MS患者血清CRP、TNF-α、IL-6。提示中醫(yī)藥單獨(dú)使用在改善代謝綜合征患者炎癥指標(biāo)方面有效。肱動(dòng)脈舒張功能是臨床常用的內(nèi)皮功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，代謝綜合征患者肱動(dòng)脈舒張功能明顯降低。一項(xiàng)納入56例MS患者的RCT顯示，中藥健脾清化方治療2個(gè)月較安慰劑相比，不僅能明顯降低血清ET-1，升高血清NO，還能明顯改善肱動(dòng)脈舒張功能，提示具有血管保護(hù)作用[25]。臨床研究表明，中醫(yī)藥單獨(dú)使用可改善代謝綜合征患者炎癥狀態(tài)，緩解血管內(nèi)皮功能障礙。

3.1.2實(shí)驗(yàn)研究 陳麗如等[21]通過高鹽高脂高糖飼料飼喂SD大鼠制備代謝綜合征動(dòng)物模型，予柴芪湯(柴胡、黃芪、枳殼、白術(shù)、三七)灌胃8周，與MS模型組相比，中藥組能明顯降低血清細(xì)胞黏附因子VCAM-1、ICAM-1的水平，炎癥因子TNF-α、IL-6的水平和血管組織炎癥蛋白NF-κB的表達(dá)。趙敏等[26]、余海濱等[27]通過高脂飲食誘導(dǎo)制備代謝綜合征動(dòng)物模型，予代謝安(人參、川芎、僵蠶、淫羊藿、大黃、葛根)灌胃8周，較模型組能降低血清TNF-α、IL-6的水平，還能減少血管內(nèi)膜增厚，降低膠原纖維面積。張艷欽[28]研究證明，黃連溫膽湯可明顯降低高糖高脂高鹽飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征模型大鼠的血管內(nèi)皮厚度，具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。梁毓源等[29]通過高果糖飲食誘導(dǎo)制備代謝綜合征動(dòng)物模型，予麝香保心丸(麝香、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片)灌胃1個(gè)月治療，證實(shí)能明顯升高血清NO，升高組織中eNOS的表達(dá)。李勇[30]通過高脂飲食誘導(dǎo)聯(lián)合鏈脲佐菌素腹腔注射制備代謝綜合征動(dòng)物模型，予生芪顆粒(黃芪、生地、紅花、黃連、葛根、虎杖)灌胃12周，能明顯降低血清ET-1的含量和組織ET-1的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥單獨(dú)使用可降低MS動(dòng)物模型炎癥指標(biāo)和細(xì)胞黏附因子，增高血清和組織NO、eNOS的表達(dá)，降低ET-1的表達(dá)，并改善因代謝綜合征造成的血管內(nèi)膜增厚和膠原纖維增多的血管病理改變。

3.2中西醫(yī)聯(lián)合治療

3.2.1實(shí)驗(yàn)研究 劉淑玲[31]通過高脂飲食誘導(dǎo)制備代謝綜合征動(dòng)物模型，予祛痰活血方(陳皮、半夏、茯苓、桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、赤芍、生地)聯(lián)合立普妥灌胃8周，較單純立普妥治療相比，能明顯降低血清TNF-α、IL-6水平。

3.2.2臨床研究 程燦等[32]予77例MS患者參芪降糖顆粒(人參、五味子、黃芪、山藥、地黃、覆盆子、麥冬、茯苓、天花粉、澤瀉、枸杞子)聯(lián)合磷酸西格列汀片治療6個(gè)月，對(duì)比76例單純磷酸西格列汀片治療的MS患者相比，能明顯降低血清ET-1，升高血清NO。丹蔞片(瓜蔞、薤白、丹參、赤芍、葛根、川芎、黃芪、澤瀉、郁金、骨碎補(bǔ))[33]、黃連溫膽湯(黃連、竹茹、枳實(shí)、半夏、陳皮、甘草、生姜、茯苓)[34]、山楂消脂膠囊(山楂、大黃)[35]、通心絡(luò)膠囊(人參、水蛭、土鱉蟲、赤芍、全蝎、蟬蛻、蜈蚣、冰片)[36]被證實(shí)有類似功效。趙俊坡[37]予44例MS患者健脾利濕方聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)比35例常規(guī)治療MS患者，治療2個(gè)月發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療可明顯降低血清CRP、TNF-α、IL-6。祛痰活血方[31]、滋陰益氣方(黃芪、山藥、知母、葛根、炒枳殼、陳皮、酸棗仁)[38]被證實(shí)有類似功效。此外，五苓散(茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝)[39]、化瘀復(fù)元膠囊(三七、土鱉蟲、水蛭)[40-41]被證實(shí)聯(lián)合西藥常規(guī)治療即能降低血清TNF-α、IL-6、CRP等炎性指標(biāo)，又能升高血清NO，降低血清ET-1，改善血管內(nèi)皮功能障礙。姜微等[42]予30例MS患者復(fù)方丹參飲(丹參、砂仁、檀香、半夏、蒼術(shù))聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)比30例僅接受常規(guī)治療的MS患者，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療能明顯降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度。益氣散聚方(烏藥、黃芪、黃連、澤瀉、生蒲黃)[43]、化瘀復(fù)元膠囊也被證明聯(lián)合西藥常規(guī)治療，能明顯提升肱動(dòng)脈舒張功能[44]。健脾利濕方具有抗氧化的作用[37]。說明中西醫(yī)聯(lián)合治療較西醫(yī)常規(guī)治療更有優(yōu)勢(shì)，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子，改善血管舒張功能的作用，能緩解代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷。

3.3中藥單體防治

3.3.1實(shí)驗(yàn)研究 沈曉波[45]用TNF-α培養(yǎng)HUVECs制備代謝綜合征血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)葛根素能對(duì)抗TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。邱模昌等[46]用高糖誘導(dǎo)HUVECs損傷制備細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)β-胡蘿卜素可以降低ROS，升高NO，對(duì)抗高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷。趙慧娟[47]采用腎動(dòng)脈部分結(jié)扎+果糖誘導(dǎo)制備代謝綜合征大鼠模型，予姜黃素灌胃6周，發(fā)現(xiàn)能明顯降低主動(dòng)脈血管內(nèi)膜厚度，并降低血清VCAM-1、TNF-α，升高血清NO。周勇[48]用高脂飼料誘導(dǎo)制備代謝綜合征動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)芝麻素干預(yù)4個(gè)月后能明顯減少VCAM-1、增加eNOS,對(duì)抗氧化應(yīng)激，并減少內(nèi)膜厚度。

3.3.2臨床研究 有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有降低代謝綜合征血清ET-1的作用[49]。說明一些中藥單體具有緩解代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的功效。

4 不足與展望

上述研究證明，中醫(yī)藥在防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷方面有效，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管活性因子、改善血管舒張功能等作用。但仍存在一些問題，①現(xiàn)有的研究多停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，大樣本、多中心的臨床研究尚缺乏，缺少中醫(yī)藥臨床防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷的依據(jù)；②現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究多停留在動(dòng)物階段，且僅研究對(duì)某些指標(biāo)的效用，缺乏機(jī)制研究；③現(xiàn)有研究中使用的方劑總體可分為健脾益氣、活血化瘀、理氣化痰、清熱利濕幾類，缺少相關(guān)證候?qū)W和適應(yīng)指征的研究。今后的研究可從以下幾方面進(jìn)行，①開展大宗的中醫(yī)證型研究，為相關(guān)指南的制定提供基礎(chǔ)；②對(duì)現(xiàn)有驗(yàn)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，一方面找尋各方中的共性，探索新方的可能，一方面找尋各方各法與相關(guān)指征的關(guān)聯(lián)，逐步完善中醫(yī)理、法、方、藥的研究，為臨床研究的開展提供基礎(chǔ)；③臨床研究當(dāng)盡力遵循RCT原則，完成高水準(zhǔn)的RCT，為相關(guān)指南的制定提供依據(jù)；④實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)進(jìn)行機(jī)制的探索，找尋方劑中藥用成分與靶基因、靶蛋白的關(guān)系，為中醫(yī)藥臨床應(yīng)用防治代謝綜合征血管內(nèi)皮損傷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。