陳益帆 周秀娟

(1.南京醫(yī)科大學(xué)研究生院，江蘇 南京 210029； 2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210029)

對于不伴有心力衰竭(心衰)的房室傳導(dǎo)阻滯患者，既往認(rèn)為傳統(tǒng)的右室起搏(right ventricular pacing，RVP)是成熟和有效的治療措施。但RVP可引起心室電激動和機械的失同步，在心室起搏依賴或起搏比例>40%的患者中，RVP可能導(dǎo)致心衰、心室擴大和死亡率增加，稱為起搏介導(dǎo)的心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)[1]。而具有心室起搏指征、QRS波群不寬的心衰患者，傳統(tǒng)的RVP則可能加重心衰。另一方面，心衰伴QRS波群增寬的患者，多個臨床研究證實雙心室起搏(biventricular pacing，BVP)治療可逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善臨床預(yù)后[2]。作為目前最生理性的起搏方式，希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)可實現(xiàn)類似于正常希浦系統(tǒng)激動的傳導(dǎo)順序，甚至可糾正病變于希氏束的束支傳導(dǎo)阻滯，最大程度地保證或恢復(fù)電及機械同步性，在心衰患者中的應(yīng)用逐漸增多，現(xiàn)綜述該領(lǐng)域的進(jìn)展。

1 HBP可維持心臟電及機械同步性，改善血流動力學(xué)狀態(tài)

傳統(tǒng)的RVP或患者自身存在的左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，是引起左室電與機械失同步的常見原因，參與了心衰的發(fā)生和發(fā)展。Arnold等[3]通過無創(chuàng)心電成像技術(shù)顯示，HBP較BVP的左室激動時間更短，左室不同步指數(shù)更小，表明在改善心臟電同步性方面更優(yōu)。此外，HBP在維持心臟機械同步性及改善血流動力學(xué)參數(shù)方面較RVP與BVP更有優(yōu)勢。Zanon等[4]通過核素心肌顯像顯示，HBP在靜息狀態(tài)下維持心肌血流的生理性灌注方面優(yōu)于右室心尖部起搏，并能減少二尖瓣反流和左室非同步化運動。Pastore等[5]則通過組織多普勒成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，HBP可顯著改善左房的功能，如排空指數(shù)和左房相位容積等。Arnold等[3]報道的急性期自身對照研究顯示，HBP相較于BVP能獲得更佳的血流動力學(xué)效應(yīng)。Zhang等[6]利用靜息心肌核素成像的相位分析技術(shù)評價左室機械同步性，結(jié)果顯示選擇性或非選擇性HBP均可維持正常的左室機械同步性。王垚等[7]利用實時三維超聲技術(shù)也得到相似結(jié)果。

2 HBP在心衰患者中的應(yīng)用

2.1 HBP應(yīng)用于心房顫動合并心衰的患者

HBP最早的臨床應(yīng)用是需房室結(jié)(atrioventricular node，AVN)消融的心房顫動(房顫)伴心衰患者，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的RVP。Deshmukh等[8]納入18例慢性房顫合并心衰[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%]的患者行HBP，并對其中10例心室率控制不佳的患者行AVN消融，術(shù)后患者臨床癥狀改善伴LVEF升高，但受限于當(dāng)時植入工具和植入技術(shù)，成功率較低(66%)。Occhetta等[9]將16例慢性房顫并行AVN消融的患者隨機分入HBP組與RVP組，6個月后交換起搏模式，HBP組NYHA心功能分級、生活質(zhì)量評分、6分鐘步行試驗距離及二尖瓣、三尖瓣反流程度均較術(shù)前改善。黃偉劍等[10]于2017年報道在52例有癥狀性房顫合并心衰的患者中行AVN消融聯(lián)合HBP，成功植入42例(成功率81%)，平均隨訪20個月，患者左室舒張末徑下降，LVEF改善，NYHA心功能分級改善和腦鈉肽水平下降，且HBP閾值保持穩(wěn)定。Vijayaraman等[11]的研究也報道了一致的結(jié)果。近期，吳圣杰等報道的單中心經(jīng)驗中，將86例房顫合并心衰并有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入指征且不適合行射頻導(dǎo)管消融的患者分為希浦系統(tǒng)起搏治療組(HBP 44例，左束支區(qū)域起搏8例)、AVN消融組以及單純ICD植入聯(lián)合藥物治療組，平均隨訪30.5個月，希浦系統(tǒng)起搏治療組臨床癥狀及左室功能改善，并且無ICD不恰當(dāng)放電事件發(fā)生，而ICD植入聯(lián)合藥物治療組共計發(fā)生11次不恰當(dāng)放電事件(其中10次由快心室率房顫引起，1次由ICD電極異常感知引起)[12]。

2.2 HBP應(yīng)用于治療或預(yù)防PICM

目前PICM的主要治療方案升級為BVP，HBP作為另一種再同步化治療策略提供了新的選擇[13]。國內(nèi)Shan等[14]報道的單中心小樣本研究初步證實HBP應(yīng)用于PICM患者裝置升級的可行性。Vijayaraman等[15]報道的一項多中心、回顧性和觀察性研究中，納入60例PICM患者(平均右室起搏時間78.8個月)行HBP治療，成功率95%(57例)。術(shù)后52例患者LVEF改善≥5%，左室收縮末容積和左室舒張末容積也顯著改善，顯示HBP可逆轉(zhuǎn)長期RVP所引起的左室重塑，改善心功能。

Kronborg等[16]的一項隨機、雙盲和交叉對照研究中，對38例窄QRS波群和高度房室傳導(dǎo)阻滯患者行HBP或右室間隔部起搏，隨訪12個月后，HBP組LVEF顯著高于右室間隔部起搏組(55%±10% vs 50%±11%，P=0.005)，提示HBP可能預(yù)防PICM的發(fā)生。

2.3 HBP應(yīng)用于伴有長PR間期而QRS波群正常的心衰患者

MADIT-CRT研究[17]顯示，PR間期顯著延長的患者(>230 ms)較PR間期正常者死亡或心衰風(fēng)險顯著增加。機制可能是房室間失同步加重心功能損害，對于伴長PR間期而QRS波群正常的心衰患者，HBP可能成為有效的治療策略。Sohaib等[18]對16例伴PR間期延長的心衰患者行HBP治療前后的有創(chuàng)血壓監(jiān)測顯示，起搏時收縮壓平均增加4.1 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，顯示HBP可改善此類患者的急性期血流動力學(xué)效應(yīng)。正在進(jìn)行的HOPE-HF試驗[19](NCT02671903)是一項多中心、隨機、雙盲、交叉研究，擬納入160例PR間期延長(≥200 ms)、心功能不全(射血分?jǐn)?shù)≤40%)、QRS波群≤140 ms或右束支傳導(dǎo)阻滯(right bundle-branch block，RBBB)的患者，主要結(jié)局指標(biāo)為HBP治療6個月和12個月后患者活動耐量變化，旨在評價HBP在此類患者中的療效。

2.4 HBP在再同步化治療中的應(yīng)用

合并LBBB或QRS波群寬度≥150 ms的心衰患者中，通過BVP實現(xiàn)心臟再同步化是成熟和有效的治療方式，但仍有約30%的患者無反應(yīng)。此外，BVP雖然部分糾正了失同步，但仍和心臟正常生理性的電激動順序有較大的差異，且部分患者出現(xiàn)左室電極植入失敗、高閾值和膈神經(jīng)刺激等問題。而HBP可糾正大多數(shù)的LBBB，最大程度地實現(xiàn)心室電激動和機械同步，是一種更具有發(fā)展前景的心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)策略。

2.4.1 HBP作為BVP的補救治療

2.4.2 HBP直接應(yīng)用于CRT適應(yīng)證的患者

黃偉劍等[23]報道74例合并LBBB的心衰患者，72例(97.3%)的LBBB可被HBP糾正，其中16例(10例糾正起搏閾值過高，6例電極固定失敗)轉(zhuǎn)而行BVP，最終成功率為75.7%。急性期平均糾正閾值為(2.13±1.19)V/0.5 ms，隨訪3年保持穩(wěn)定，NYHA心功能分級、LVEF和左室舒張末期容積均顯著改善。Ajijola等[24]對符合CRT指征的患者行HBP，16例(76.2%)成功植入，隨訪12個月，11例患者NYHA心功能分級和LVEF顯著改善。于海波等[25]報道了將HBP作為首選治療方法在希浦系統(tǒng)病變的心衰患者中臨床應(yīng)用的可行性及短期效果，得到一致的結(jié)果，術(shù)后1個月LVEF較基線顯著提高。

Lustgarten等[26]報道了一項多中心、前瞻性、隨機、單盲、交叉、對照研究，通過使用Y型適配器連接希氏束電極與左室電極，對29例具有CRT指征患者(LBBB 28例，RBBB 1例)同時行HBP和BVP，術(shù)后隨機分入HBP組和BVP組，6個月后交換起搏模式，結(jié)果顯示HBP和傳統(tǒng)BVP治療均可改善生活質(zhì)量和LVEF。

HIS-SYNC研究[27]是一項前瞻性、多中心、單盲、隨機對照研究，共入組41例符合CRT適應(yīng)證患者(1例退出)，隨機分配入HBP組21例，BVP組19例。最終16例患者接受HBP治療，24例患者接受BVP治療，HBP組的交叉率為48%，BVP組的交叉率為26%。隨訪6個月，按照意向性治療分析顯示，HBP組的QRS波群時限較BVP組顯著縮短，兩組患者在LVEF和超聲反應(yīng)率(術(shù)后6個月LVEF改善>5%)方面均有改善，終點事件(因心血管疾病住院與死亡)發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)實際治療方案[28]進(jìn)行分析顯示，HBP組患者QRS波群寬度變窄更明顯[(125±22) ms vs (164±25) ms，P<0.001]，超聲心動圖參數(shù)方面，HBP組LVEF改善中位數(shù)優(yōu)于BVP組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(+7.2% vs +5.9%，P=0.17)。HIS-SYNC研究初步證實了HBP在CRT中的臨床應(yīng)用價值，但兩組之間結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小且組間交叉率較高有關(guān)，目前并無足夠臨床證據(jù)支持HBP可取代BVP治療，有待更大規(guī)模臨床研究的開展。

2.4.3 HBP聯(lián)合左室起搏

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲可能并存。Upadhyay等[29]報道，64%的LBBB的阻滯位點位于希氏束內(nèi)或近端左束支，有54%的患者LBBB能被HBP完全糾正。此時HBP聯(lián)合左室起搏(His-optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT)通過右束支激動右室并在恰當(dāng)時間融合左室起搏，從而達(dá)到心室間同步以及優(yōu)化左室內(nèi)同步。Padeletti等[30]研究顯示，HOT-CRT起搏方式在每搏輸出量和左室每搏作功方面均有改善。Vijayaraman等[31]首先報道了HOT-CRT的臨床應(yīng)用，共納入27例符合CRT適應(yīng)證、HBP糾正束支傳導(dǎo)阻滯失敗或?qū)RT無反應(yīng)的患者(其中LBBB患者22例，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯患者5例)，成功植入25例，術(shù)后QRS波群寬度從(183±27) ms降至(120±16) ms。平均隨訪14個月，希氏束及左室的奪獲閾值保持穩(wěn)定，LVEF由術(shù)前的24%±7%提高到38%±10%(P<0.000 1)，超反應(yīng)率為92%(LVEF改善≥20%或LVEF>50%)，84%患者NYHA心功能分級改善，并減少了利尿劑的劑量。該小樣本觀察性研究初步顯示了HOT-CRT的可行性與有效性，是一種優(yōu)化的CRT新方法。

2.4.4 HBP應(yīng)用于心衰合并RBBB患者

BVP對心衰合并RBBB的患者效果差[32]。Sharma等[33]對39例合并RBBB的心衰患者成功植入HBP，成功率為95%，其中29例(78%)成功糾正RBBB，8例患者通過HBP聯(lián)合RVP縮短了QRS波群時限。隨訪顯示希氏束奪獲閾值與RBBB糾正閾值保持穩(wěn)定，QRS波群時限較基線顯著縮短，臨床癥狀和LVEF顯著改善。HBP應(yīng)用于心衰合并RBBB患者的報道較少，確切的臨床意義還須進(jìn)一步研究證實。

3 HBP的局限性及展望

植入工具與技術(shù)的進(jìn)步大大提升了HBP的成功率與安全性，中期隨訪結(jié)果也證實其參數(shù)的穩(wěn)定性，但HBP的推廣應(yīng)用仍有一定的局限性[34-35]：(1)希氏束的解剖特點決定了電極植入過程中易受瓣膜活動及腱索的干擾，操作難度較大，學(xué)習(xí)曲線較長，對術(shù)者要求較高。(2)植入時閾值較傳統(tǒng)起搏位點高，并且存在遠(yuǎn)期閾值升高的可能；HBP感知偏低，易出現(xiàn)心房交叉感知。(3)對需再同步化治療的患者，HBP通常需更高的輸出能量糾正束支傳導(dǎo)阻滯，可能降低了起搏器的使用年限。(4)合并非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、左室瘢痕負(fù)荷重及束支遠(yuǎn)端病變的患者，可能對HBP反應(yīng)不佳，探索希氏束遠(yuǎn)端起搏和左束支區(qū)域起搏可能是有益的補充。

總之，HBP是最符合生理性的起搏方式，可最大限度地保持心臟正常的電及機械同步性。2018年ACC/AHA/HRS將HBP納入指南[36]，對于LEVF為36%～50%和預(yù)計起搏比例>40%的房室傳導(dǎo)阻滯患者，HBP是合理的(Ⅱa)。現(xiàn)有的研究已初步證實，HBP在起搏介導(dǎo)心肌病、心衰合并房顫或伴有長PR間期以及具有CRT指征的患者治療中的應(yīng)用價值，長期的有效性及安全性有待大規(guī)模的隨機對照試驗進(jìn)一步驗證。