陳靖 佘強(qiáng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血和缺氧而引起的心臟病，簡稱為冠心病。多支冠狀動脈疾病(multivessel coronary artery disease，MVCAD)是指3支主要冠狀動脈中至少存在2支或其主要分支直徑狹窄>50%。MVCAD是引起冠心病患者心力衰竭的主要原因，也是影響患者預(yù)后的重要因素。目前MVCAD的最佳血運(yùn)重建策略尚不明確，單用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)治療MVCAD各有其局限性，為實(shí)現(xiàn)兩者的優(yōu)勢互補(bǔ)，冠狀動脈雜交手術(shù)(hybrid coronary revascularization，HCR)應(yīng)運(yùn)而生。HCR指的是統(tǒng)籌結(jié)合CABG與PCI的治療方法[1]，即通過微創(chuàng)CABG建立橋血管以連接主動脈與病變冠狀動脈遠(yuǎn)端，多為乳內(nèi)動脈(IMA)與左前降支(LAD)的旁路移植術(shù)，殘余的冠狀動脈病變(至少1支為非LAD病變)行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)和/或支架置入術(shù)治療?，F(xiàn)對雜交手術(shù)的目標(biāo)人群、療效和策略做一小結(jié)，以期為冠心病的治療提供一定的參考。

1 雜交手術(shù)的誕生與歷史回顧

雜交手術(shù)源于將PCI與CABG優(yōu)勢整合的構(gòu)想。PCI能微創(chuàng)、安全和有效地實(shí)現(xiàn)冠狀動脈血運(yùn)重建，且手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少。CABG通過將IMA移植到靶血管，發(fā)揮IMA獨(dú)特的抗動脈粥樣硬化作用，延緩原有冠狀動脈受疾病進(jìn)展的不良影響，從而實(shí)現(xiàn)橋血管可觀的遠(yuǎn)期通暢率。這些優(yōu)點(diǎn)得益于IMA的結(jié)構(gòu)與分泌特性，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔少，細(xì)胞間連接通透性低，產(chǎn)生較多的抗血栓分子(如硫酸肝素和組織型纖溶酶原激活物)與一氧化氮，從而抑制脂蛋白轉(zhuǎn)移的致動脈粥樣硬化作用[2]。

1996年，Angelini等[3]率先提出雜交手術(shù)的概念，并證實(shí)了雜交手術(shù)的可行性和安全性。他們對6例MVCAD患者進(jìn)行治療，其中4例先經(jīng)左前胸小切口行左側(cè)乳內(nèi)動脈(LIMA)-LAD移植，4～6 d后再行非LAD病變的經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)，余2例患者則于導(dǎo)管室一站式完成上述兩種術(shù)式的治療，術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，患者恢復(fù)良好。隨后，Cohen等[4]和Zenati等[5]也證實(shí)了雜交手術(shù)的早期效果良好，但均觀察到少數(shù)病例出現(xiàn)與經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)相關(guān)的不良臨床事件(支架內(nèi)血栓形成、術(shù)后短期的急性心肌梗死)。2000年，Wittwer等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，有明顯合并癥的老年冠心病患者可從雜交手術(shù)中獲益，可能是通過避免體外循環(huán)和胸骨正中切開實(shí)現(xiàn)的。該研究入選35例合并慢性阻塞性肺病、腦血管事件、慢性腎衰竭、肺結(jié)核、室壁瘤、深靜脈血栓、外周動脈阻塞性疾病、嚴(yán)重肥胖、高齡和糖尿病等合并癥的冠心病患者，分期聯(lián)合微創(chuàng)直視下冠狀動脈旁路移植術(shù)(minimally invasive direct coronary artery bypass，MIDCAB)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)和金屬裸支架植入術(shù)，手術(shù)順利，無并發(fā)癥發(fā)生。此后雜交手術(shù)的可行性與安全性陸續(xù)得到驗(yàn)證，并證明其術(shù)后短期結(jié)果與體外循環(huán)下CABG相似[7]。當(dāng)時的臨床實(shí)踐以分期手術(shù)為主。2008年，Bonatti等[8]完成首個針對一站式HCR的COMBINATION研究，他們選擇了5例經(jīng)評估為低外科手術(shù)風(fēng)險的冠心病患者行一站式HCR治療，結(jié)果顯示，1例中轉(zhuǎn)傳統(tǒng)CABG治療，其余4例手術(shù)順利，所有患者術(shù)后無明顯并發(fā)癥，術(shù)后6個月均無心絞痛發(fā)生。2018年，Tajstra等[9]進(jìn)行分站式HCR與傳統(tǒng)CABG的隨機(jī)對照POLMIDES研究，該研究將納入的200例冠心病患者隨機(jī)分組，術(shù)后長期隨訪，最終191例患者隨訪5年，結(jié)果顯示，HCR與CABG兩組患者不良心腦血管事件發(fā)生率無顯著差異。近年大量研究不僅再次驗(yàn)證雜交手術(shù)能在減少圍術(shù)期并發(fā)癥的基礎(chǔ)上有可觀的短中期結(jié)果，而且發(fā)現(xiàn)其短中期結(jié)果仍不遜于非體外循環(huán)下CABG[10]和多支血管PCI(MV-PCI)[11]。越來越多的臨床證據(jù)支持和肯定了雜交手術(shù)。

2 雜交手術(shù)與目標(biāo)人群

由于現(xiàn)有的雜交手術(shù)相關(guān)研究以小樣本、單中心和觀察性研究為主，缺乏大樣本、多中心和隨機(jī)對照研究，因此，已有的循證證據(jù)尚未鎖定精準(zhǔn)的目標(biāo)人群。目前雜交手術(shù)的臨床實(shí)踐以指南推薦為基礎(chǔ)，主要根據(jù)心臟團(tuán)隊(duì)的評估與決策，由團(tuán)隊(duì)統(tǒng)籌分析患者的臨床特征、醫(yī)師技術(shù)水平和醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)備條件等因素后優(yōu)選治療方案，其中經(jīng)HCR治療后能否改善預(yù)后是權(quán)衡利弊的關(guān)鍵。2011年ACC/AHA發(fā)布指南，推薦(Ⅱa級)符合以下情況的冠狀動脈多支病變患者行雜交手術(shù)[1]：(1)難以耐受傳統(tǒng)CABG；(2)缺乏合適的橋血管；(3)LAD條件不適合行PCI，包括慢性完全阻塞、過度扭曲和嚴(yán)重彌漫性病變等；(4)左主干病變無保護(hù)；(5)非LAD能行PCI置入藥物洗脫支架。

多個研究[9-10，12-16]表明，HCR的短中期不良心腦血管事件發(fā)生率與CABG類似。與此不同的是，Leacche等[17]發(fā)現(xiàn)接受HCR治療者短期不良心腦血管事件可顯著高于接受CABG治療者。該研究回顧性分析了381例CABG治療者與80例一站式HCR治療者，并組合SYNTAX評分和EUROSCORE評分，分別對兩組患者進(jìn)行分層與統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，評估為復(fù)雜冠狀動脈疾病的高?；颊?SYNTAX評分≥33分且EUROSCORE評分≥5分)，雜交手術(shù)后30 d內(nèi)不良心腦血管事件發(fā)生率明顯高于接受CABG治療者(HCR vs CABG：33% vs 0%，P=0.012)。

由此可見，由于存在冠狀動脈病變解剖的復(fù)雜多變和混雜合并疾病，即使被認(rèn)為雜交手術(shù)“經(jīng)典”適應(yīng)證范圍的人群也可能難以增加獲益。因此，需對MVCAD患者進(jìn)一步細(xì)化評估，以明確真正的有效獲益人群。

Panoulas等[18]在《美國心臟病學(xué)院雜志》中發(fā)表評論，心臟團(tuán)隊(duì)在指導(dǎo)恰當(dāng)?shù)幕颊哌x擇方面扮演著至關(guān)重要的角色，而評估是否適合雜交手術(shù)的一個重要解剖特征，應(yīng)基于SYNTAX評分詳細(xì)地描述LAD近端的斑塊負(fù)荷。最近，Hage等[15]指出，雜交手術(shù)可能更適合下列情況：多支冠狀動脈病變，其中LAD近端病變復(fù)雜(SYNTAX評分>34分)，非LAD病變不過于復(fù)雜(SYNTAX評分<22分)且具備行PCI的基本條件。

3 HCR療效的研究進(jìn)展

3.1 HCR與CABG和MV-PCI的療效比較

HREVS研究[19]是首個同時比較傳統(tǒng)CABG、HCR和MV-PCI的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。共入選連續(xù)的MVCAD患者155例，隨機(jī)分入常規(guī)CABG組(LIMA-LAD+靜脈移植物)、HCR組(先通過MIDCAB行LIMA-LAD，再行PCI處理殘余病變)和MV-PCI組(維羅莫司洗脫支架)，分別按計(jì)劃行血運(yùn)重建，評價12個月后的殘余心肌缺血和臨床結(jié)果。結(jié)果表明，MV-PCI組住院時間明顯較其他兩組縮短(MV-PCI為4.5 d，HCR為13.5 d，CABG為13.8 d；P<0.001)；術(shù)后12個月3組的殘余心肌缺血和不良心腦血管事件發(fā)生率無明顯差異。盡管此次研究結(jié)果尚未顯示出HCR的附加價值，但既往的一項(xiàng)傾向性匹配研究隨訪3年的結(jié)果顯示，選定的MVCAD患者行HCR治療后可有明顯獲益[10]。研究者納入在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院連續(xù)接受一站式HCR的141例患者，使用傾向性評分將這些患者與同期接受單獨(dú)傳統(tǒng)CABG或PCI治療的患者相匹配，再根據(jù)EUROSCORE評分(低：評分≤2分；中：2分<評分<6分；高：評分≥6分)和SYNTAX評分(低：評分≤24分；中：24分<評分<30分；高：評分≥30分)進(jìn)行分層，比較不同分層的MVCAD患者其3年的累積不良心腦血管事件發(fā)生率。分析發(fā)現(xiàn)，一站式HCR組的累積不良心腦血管事件明顯低于PCI組，但與CABG組相似。分層分析顯示，累積不良心腦血管事件發(fā)生在低、中分層的3組患者中無顯著差異，然而在高EUROSCORE分層的患者中，一站式HCR組明顯低于CABG組和PCI組，高SYNTAX分層的患者中，一站式HCR組顯著低于PCI組，但與CABG組相似。由此可見，HCR治療MVCAD效果良好，尤其是在高?；颊咧锌蓛?yōu)于CABG和PCI，但仍需更長隨訪時間的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效。

3.2 不同微創(chuàng)外科血運(yùn)重建策略的HCR療效

目前應(yīng)用于HCR中的微創(chuàng)外科心肌血運(yùn)重建策略主要包括MIDCAB、機(jī)器人CABG兩大類，后者進(jìn)一步分為機(jī)器人輔助CABG和機(jī)器人全內(nèi)鏡CABG(totally endoscopic coronary artery bypass grafting，TECAB)。

MIDCAB是迄今為止應(yīng)用最多和證據(jù)最為充分的微創(chuàng)外科策略。標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法為通過左前小切口獲取IMA，在直視下對IMA和前降支進(jìn)行吻合。POLMIDES研究[9]早已證實(shí)MIDCAB聯(lián)合PCI和藥物洗脫支架植入治療MVCAD，具有良好的安全性和中期療效。該研究納入200例MVCAD患者(所有患者的血管病變均經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí))，按1∶1隨機(jī)分至HCR組和傳統(tǒng)CABG組，5年后兩組的全因死亡率、心肌梗死、重復(fù)血運(yùn)重建、卒中和主要不良心腦血管事件發(fā)生率無明顯差異。然而，最近的MERGING研究[20]有不同的發(fā)現(xiàn)，研究者將60例3支冠狀動脈病變患者按2∶1隨機(jī)分入HCR組和傳統(tǒng)CABG組，隨訪2年后，HCR組與傳統(tǒng)CABG組的全因死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率均無顯著差異，但在兩組均觀察到非計(jì)劃的重復(fù)血運(yùn)重建隨時間推移而增加，且HCR組明顯高于CABG組(14.5% vs 5.9%，P=0.04)，值得注意的是，HCR組未出現(xiàn)因支架內(nèi)再狹窄而進(jìn)行的再干預(yù)。在該項(xiàng)研究中，HCR未顯示出預(yù)期的優(yōu)勢，可能與其相對短的隨訪時間有關(guān)，較短的時期內(nèi)IMA移植物相較于大隱靜脈移植物的優(yōu)越性尚未顯現(xiàn)。臨床實(shí)踐中，MIDCAB聯(lián)合PCI治療是否能替代傳統(tǒng)CABG治療MVCAD，仍需更大規(guī)模的研究證實(shí)。

機(jī)器人輔助CABG的手術(shù)程序?yàn)樾g(shù)者通過機(jī)器人系統(tǒng)獲取LIMA，再經(jīng)左前小切口直視下手動吻合IMA和LAD。迄今，尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)直接比較機(jī)器人輔助CABG聯(lián)合PCI與其他血運(yùn)重建策略的療效差異。Giambruno等[21]對實(shí)施HCR(機(jī)器人輔助CABG聯(lián)合PCI)147例和傳統(tǒng)CABG 682例患者進(jìn)行傾向匹配評分，并使用反向概率加權(quán)進(jìn)行調(diào)整后的分析。結(jié)果顯示，HCR組與CABG組在出血再探查、圍手術(shù)期心肌梗死、卒中、需血液透析、輸血率、機(jī)械通氣時間和ICU住院時間無明顯差異，但HCR組在降低住院死亡率，縮短平均住院時間方面更有優(yōu)勢。HCR組和CABG組平均隨訪96個月和70個月，兩組在生存率和重復(fù)血運(yùn)重建方面無差別，但HCR組心絞痛的緩解更明顯。

TECAB，即在無開放切口的情況下，術(shù)者通過窗口徑路獲取移植血管，移植血管的吻合完全在封閉的胸內(nèi)機(jī)器人系統(tǒng)中進(jìn)行。隨著TECAB的開展，多支血管TECAB聯(lián)合PCI的高級雜交手術(shù)(AHCR)逐漸興起。實(shí)現(xiàn)早期功能恢復(fù)和對多支血管行旁路移植是AHCR的重要亮點(diǎn)。2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究[22]分析了57例接受AHCR治療的患者，研究顯示TECAB完全成功，無中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)，其中50例(87.7%)采用雙側(cè)IMA移植，圍手術(shù)期未見手術(shù)部位感染、心肌梗死、卒中和出血再探查。有54例患者在TECAB后接受了冠狀動脈造影(作為AHCR的一部分或是術(shù)后3個月的隨訪)，LIMA移植物的通暢率為95.2%(60/63)，右側(cè)IMA移植物的通暢率為95.7%(45/47)。AHCR術(shù)后1年90%患者無不良心腦血管事件發(fā)生，生存率為96.2%；術(shù)后3年80.2%患者無不良心腦血管事件發(fā)生，生存率為92.8%。此外，新近一項(xiàng)研究還評價了AHCR術(shù)后的殘余心肌缺血，證實(shí)AHCR具有完全血運(yùn)重建的高成功率[23]。此研究中共57例患者接受AHCR治療，其中51例進(jìn)行了術(shù)后冠狀動脈造影計(jì)算殘余SYNTAX評分，完全或接近完全血運(yùn)重建者(殘余SYNTAX評分≤8分)有44例患者(86%)，其中16例患者(31%)實(shí)現(xiàn)了完全血運(yùn)重建(殘余SYNTAX評分為0分)。機(jī)器人CABG，尤其是TECAB，手術(shù)難度大，學(xué)習(xí)時間曲線長，中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)比例高。盡管如此，當(dāng)前的臨床結(jié)果依舊令人振奮，可以預(yù)料，未來AHCR將為MVCAD治療帶來新的機(jī)遇與發(fā)展。

3.3 一站式與分站式HCR的比較

HCR包括兩種手術(shù)策略。其一是一站式HCR，即在同一間雜交手術(shù)室內(nèi)實(shí)施一次麻醉，完成兩種術(shù)式，通常先完成CABG，數(shù)分鐘內(nèi)再進(jìn)行PCI治療。其二是分站式HCR，PCI與CABG分別于介入導(dǎo)管室和外科手術(shù)室進(jìn)行，其間可間隔數(shù)小時、數(shù)天和數(shù)周，根據(jù)內(nèi)外科手術(shù)順序的不同，進(jìn)一步分為先CABG后PCI和先PCI后CABG兩種方案。

一站式HCR最大的優(yōu)勢在于術(shù)中可即刻造影判斷橋血管的通暢性，以便及時處理橋血管的異常。Zhao等[24]對112例行一站式HCR治療的患者進(jìn)行了完整的冠狀動脈造影，發(fā)現(xiàn)有12%的移植物血管造影缺陷，立即通過對移植物進(jìn)行調(diào)整，術(shù)中開胸行PCI轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)CABG等方式修復(fù)病變。于醫(yī)生而言，一站式HCR無需考慮內(nèi)外科手術(shù)的邏輯順序，并可在左主干保護(hù)的基礎(chǔ)上行高風(fēng)險PCI治療；于患者而言，一次麻醉的時間內(nèi)即完成兩種手術(shù)，心理體驗(yàn)良好。然而，手術(shù)應(yīng)激與造影劑對腎功能的雙重打擊不容忽視，盡管有研究顯示，一站式HCR不會顯著地增加急性腎損傷風(fēng)險[25]，但該結(jié)果是否同樣適用于合并慢性腎功能不全的患者仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，CABG手術(shù)相關(guān)的炎癥反應(yīng)將增加支架內(nèi)血栓的形成風(fēng)險，而應(yīng)用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)肝素對支架內(nèi)血栓是否存在影響尚無明確的文獻(xiàn)報道。與此同時，雜交手術(shù)室建設(shè)尚未普及，掌握并能開展一站式治療的醫(yī)務(wù)人員有限，手術(shù)費(fèi)用昂貴等因素限制了一站式HCR的應(yīng)用。

分站式HCR無需雜交手術(shù)室即可開展，對于不同層次的醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言，可操作性更勝一籌。其中更為廣泛采用的是先CABG后PCI，其優(yōu)勢類似于一站式HCR，可造影證實(shí)橋血管通暢，并可在左主干血運(yùn)重建的前提下行PCI治療。一旦該種方案介入治療失敗再轉(zhuǎn)為CABG，將進(jìn)一步增加手術(shù)難度與風(fēng)險，而先PCI后CABG的方案，在行PCI時無左主干保護(hù)，因此主要用于緊急處理罪犯血管，改善急性心肌缺血的情況。但該方案不僅無法造影評價移植血管，而且在雙聯(lián)抗血小板治療下行CABG，將增加手術(shù)出血風(fēng)險。此外，無論分站式HCR的順序如何，都難以預(yù)判兩種手術(shù)的間隔期內(nèi)殘余冠狀動脈病變是否會進(jìn)展為罪犯病灶。

當(dāng)前尚無直接比較一站式與分站式HCR的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，也無隨機(jī)對照研究直接評價分站式HCR先行PCI與先行CABG臨床結(jié)果的差異。一項(xiàng)單中心小樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[26]，先行PCI與先行CABG的分站式HCR治療者相比，兩者的圍手術(shù)期結(jié)果和中期結(jié)果均無明顯差異。

4 目前的問題與展望

HCR治療冠心病的初衷在于減少創(chuàng)傷和手術(shù)并發(fā)癥，最大程度地增加遠(yuǎn)期獲益。雖然大量臨床研究證實(shí)了雜交手術(shù)的安全性和可行性，但還存在一些尚待解決的問題。首先，作為目標(biāo)人群的MVCAD患者仍需進(jìn)一步精準(zhǔn)評估，在整體風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，運(yùn)用SYNTAX評分闡明斑塊負(fù)荷，組合EUROSCORE評分篩選高危人群，應(yīng)當(dāng)被優(yōu)先考慮，以實(shí)現(xiàn)真正有效獲益人群的個體化治療。其次，最佳的雜交手術(shù)策略及其在不同人群中的外推性有待進(jìn)一步評價，雜交手術(shù)的安全性仍需更多和更深入的研究，尤其是需大規(guī)模、多中心和前瞻性的隨機(jī)對照研究來印證，包括在同一人群中不同手術(shù)策略的直接比較，分站式HCR先行PCI與先行CABG的直接療效對比等。目前正在進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照研究HCR試驗(yàn)[27]，旨在比較MVCAD患者行HCR治療與PCI治療后隨訪5年的療效差異，預(yù)計(jì)招募約2 300例穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)入研究，其研究結(jié)果將進(jìn)一步豐富復(fù)雜冠心病血運(yùn)重建的證據(jù)和指導(dǎo)手術(shù)策略的選擇。相信未來隨著大規(guī)模研究的開展，現(xiàn)有問題的逐步解決，雜交手術(shù)將在MVCAD治療中取得新的突破。