羅文雯，陳東風(fēng)，楊 洋

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因尚不明確的非特異性慢性腸道炎癥性疾病,主要包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，IBD好發(fā)于青年，臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括腹痛、腹瀉、血便等消化道癥狀，部分患者還有體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、貧血、疲勞等全身癥狀，同時(shí)可累及骨骼、肌肉、皮膚、肝膽、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，而IBD相關(guān)內(nèi)分泌疾病相對(duì)少見。本文主要探討IBD相關(guān)的下丘腦-垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺疾病。

1 IBD相關(guān)下丘腦-垂體疾病

IBD與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互影響。不同來源的應(yīng)激激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素分泌增加，而糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素分泌增加促進(jìn)促炎因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8等的釋放，并參與IBD的發(fā)生[1]；而腸道的炎癥亦可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而抑制或促進(jìn)腸道炎癥[2]。除此之外，IBD可并發(fā)垂體淀粉樣變性(pituitary amyloidosis)，淀粉樣變性是IBD的一種罕見并發(fā)癥，總體發(fā)病率約0.53%，其中CD患者的發(fā)病率為1.05%，UC患者的發(fā)病率為0.08%[3]，垂體淀粉樣變性為全身性淀粉樣變性的一部分，Verbeke等[4]報(bào)道了1例CD并發(fā)垂體淀粉樣變性的病例，臨床表現(xiàn)為極度疲勞，體質(zhì)量減輕和呼吸困難，激素評(píng)估顯示完全垂體前葉功能不全，針對(duì)垂體淀粉樣變性的首要治療為治療垂體淀粉樣變性導(dǎo)致的垂體功能低下進(jìn)而產(chǎn)生繼發(fā)性腎上腺功能不全。

2 IBD相關(guān)甲狀腺疾病

2.1 與IBD相關(guān)的非腫瘤性甲狀腺疾病

2.1.1 彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease，GD)：GD是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因，因血循環(huán)中存在與甲狀腺組織反應(yīng)(抑制或刺激作用)的自身抗體，導(dǎo)致甲狀腺激素合成和釋放增加而引起的以神經(jīng)、循壞、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要特征的臨床綜合征，屬于甲狀腺激素(TH)分泌增多引起的自身免疫性甲狀腺疾病。UC并發(fā)GD較CD常見，UC并發(fā)GD的發(fā)病率為4.1%[5]，推測(cè)可能與UC和GD有共同的病理生理學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)有關(guān)。Dudík等[6]研究發(fā)現(xiàn)，UC與GD的發(fā)病均與Th2細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)有關(guān)。目前，GD的治療主要是予以抗甲狀腺藥物(丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑)治療。

2.1.2 橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)：HT是一組以甲狀腺腫大、血清甲狀腺過氧化物酶抗體和/或甲狀腺球蛋白抗體陽性為特征的自身免疫性甲狀腺疾病，是引起甲狀腺功能減退的常見病因。IBD患者并發(fā)HT的總體發(fā)病率為1.98%，其中UC患者并發(fā)HT的發(fā)病率為1.8%，而CD并發(fā)HT的發(fā)病率約2.15%[7]。研究顯示，Th1/Th2的失衡導(dǎo)致了HT與IBD的發(fā)生[8]，此外，研究發(fā)現(xiàn) HT與IBD均與腸道菌群失調(diào)及腸黏膜屏障受損有關(guān)[9]。HT的治療主要是針對(duì)甲狀腺功能減退的治療，以左旋甲狀腺素1.6～1.8 μg·kg-1·d-1口服補(bǔ)充甲狀腺素為治療原則。

2.1.3 亞急性甲狀腺炎(sub-acute thyroiditis，SAT)：SAT是由病毒感染促發(fā)甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞而導(dǎo)致濾泡內(nèi)容物進(jìn)入血液循壞，引起的一個(gè)早期甲狀腺毒癥階段，當(dāng)血液中甲狀腺激素耗盡，可出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能減退，5%～10%的患者可發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退。SAT在IBD患者中非常罕見，只有個(gè)案報(bào)道。Horai等[10]曾報(bào)道了1例UC合并SAT的病例，其人白細(xì)胞抗原分型分析顯示，A24和B52陽性，提示UC與SAT之間可能有共同的遺傳背景因素。Kawashima等[11]報(bào)道了1例CD患者，在服用TNF-α藥物后出現(xiàn)SAT，進(jìn)而引起甲狀腺功能亢進(jìn)，推測(cè)可能是藥物相關(guān)性SAT。SAT的早期治療以減輕炎癥反應(yīng)及緩解疼痛為目的，輕癥可用乙酰水楊酸(1～3 g/d，分3次口服)、非甾體消炎藥(如吲哚美辛75～150 mg/d，分3次口服)或環(huán)氧酶-2抑制劑。糖皮質(zhì)激素適用于疼痛劇烈、體溫持續(xù)顯著升高、水楊酸或其他非甾體消炎藥物無效者，初始潑尼松20～40 mg/d，維持1～2周，根據(jù)癥狀、體征及血沉變化緩慢減量，總療程6～8周以上。

2.1.4 甲狀腺淀粉樣變性(thyroid amyloidosis)：甲狀腺淀粉樣變性為全身性淀粉樣變性的一部分，到目前為止，文獻(xiàn)中報(bào)道的IBD合并甲狀腺淀粉樣變性寥寥無幾[12-13]。腸道長期、反復(fù)的慢性活動(dòng)性炎癥促使了淀粉樣物質(zhì)首先在血管沉積，進(jìn)而進(jìn)展到全身各器官，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)無痛性的甲狀腺腫大，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸窘迫等壓迫癥狀。治療原則是控制腸道炎癥，從而減少患者血清中的淀粉樣物質(zhì)在血管及全身各器官的沉積。

2.2 與IBD相關(guān)的腫瘤性甲狀腺疾病甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)是一種起源于甲狀腺組織的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌最常見，占TC的80%以上。研究[14]發(fā)現(xiàn)，IBD患者更易患TC(P=0.032)，經(jīng)對(duì)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、碘鹽攝入、輻射暴露、良性甲狀腺結(jié)節(jié)、TC家族史等因素調(diào)整后，對(duì)吸煙史、輻射暴露史、良性甲狀腺結(jié)節(jié)史、IBD史進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，UC會(huì)增加患TC的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.81，95%CI：1.27～11.37)。同樣Cao[14]對(duì)8項(xiàng)病例對(duì)照研究共334 015例IBD患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，IBD患者發(fā)生TC的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加45%～100%，其中UC患者發(fā)生TC的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加20%～100%，而CD患者發(fā)生TC的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。CD普遍被認(rèn)為是Th1細(xì)胞因子參與的炎癥，而UC主要是Th2細(xì)胞因子參與的炎癥[15]。Simonovic等[16]提示分化型TC患者外周血細(xì)胞產(chǎn)生的Th2細(xì)胞因子明顯高于對(duì)照組，放射性131I治療可降低Th2細(xì)胞因子的分泌。由此推斷，Th2細(xì)胞因子與TC的發(fā)病有關(guān)，而與Th1細(xì)胞因子無關(guān)。據(jù)報(bào)道，IBD患者使用免疫抑制治療會(huì)增加患TC的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與免疫抑制劑可引起淋巴增殖紊亂，參與TC的發(fā)生有關(guān)[17]。TC治療以外科治療為主，術(shù)后內(nèi)分泌治療、放射性核素治療為輔。

3 IBD相關(guān)腎上腺疾病

腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(adrenal insufficiency，AI)主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(primary adrenal insufficiency，PAI)，又稱艾迪生病(Addison’s disease),主要由腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能缺陷致腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，其病因主要為自身免疫性疾病，其次為結(jié)核。Qiu等[18]報(bào)道了1例17歲的女性CD患者，予以英夫利西單抗治療，病程中逐漸出現(xiàn)面部、頸部、上肢、嘴唇皮膚色素沉著，血清腎上腺皮質(zhì)激素低于正常參考范圍，抗腎上腺抗體和抗21-羥化酶抗體均陽性，影像學(xué)檢查示垂體及腎上腺皮質(zhì)正常，最終診斷為PAI，予以補(bǔ)充氫化可的松后癥狀改善。CD合并PAI的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(seconary adrenal insufficiency，SAI)主要由下丘腦或垂體病變致促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌降低致腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足。IBD合并SAI最常見的病因?yàn)殚L期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致下丘腦-垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)合成和分泌受到抑制[19]。

4 IBD相關(guān)胰腺疾病

4.1 IBD相關(guān)非腫瘤性胰腺疾病

4.1.1 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)：AP是IBD相關(guān)胰腺疾病中最常見的類型，IBD患者合并AP的發(fā)病率為0.6%～1.6%[20]。IBD并發(fā)AP最常見的病因是膽石癥，其次是藥物。IBD常合并膽石癥的原因主要與膽汁酸的吸收減少或丟失過多、膽汁酸的腸肝循環(huán)增加、膽汁中的膽固醇過飽和有關(guān)。而硫唑嘌呤、美沙拉嗪、激素是治療IBD常用藥物，而同時(shí)也可導(dǎo)致藥物性胰腺炎的發(fā)生[21-22]。IBD并發(fā)AP的治療與一般人群相同，包括積極尋找病因、液體復(fù)蘇、電解質(zhì)置換和癥狀管理。

4.1.2 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)：CP是一種由遺傳、環(huán)境等因素引起的胰腺組織慢性、進(jìn)行性炎癥性疾病。CP發(fā)病率為(5～14)/10萬，患病率為(120～143)/10萬[23]。CP的臨床表現(xiàn)多種多樣，包括反復(fù)發(fā)作的腹痛、糖尿病、脂肪瀉和吸收不良，但大多數(shù)患者可無任何癥狀。IBD與CP的關(guān)系還未得到充分的研究，來自臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CP組的IBD總發(fā)病率是對(duì)照組的10.3倍, 而CP患者患IBD的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非IBD患者(CD：AHR=12.9，95%CI：5.15～32.5，CD：AHR=2.80，95%CI：1.00～7.86)[24]。

4.1.3 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)：AIP是由自身免疫介導(dǎo)以血清IgG4水平升高、大量分泌IgG4的漿細(xì)胞浸潤胰腺組織、影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄為特征的特殊類型胰腺炎。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)分為：1型AIP，其病理特征為不伴有粒細(xì)胞上皮損傷的淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)；2型AIP，其病理特征為伴有粒細(xì)胞上皮損傷的特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(IDCP)。Lorenzo等[25]對(duì)AIP和IBD患者進(jìn)行的多中心回顧性分析顯示，IBD并發(fā)AIP多為2型AIP。日本對(duì)1 751例IBD患者(UC：961例，CD：790例)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，IBD并發(fā)2型AIP的患病率為0.4%(7/1 751，UC：5例，CD：2例)[26]。IBD并發(fā)AIP的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與MUC1黏蛋白有關(guān)。MUC1黏蛋白是許多器官導(dǎo)管上皮細(xì)胞頂端表面表達(dá)的一種跨膜糖蛋白，MUC1黏蛋白在人的結(jié)腸上皮以異常的低糖基化形式表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腸道急慢性炎癥。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，IBD小鼠的胰腺上同樣檢測(cè)到了異常表達(dá)的MUC1黏蛋白[27]。AIP的治療以口服激素為主，如激素療效不佳，則可換用或聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑[28]。

4.1.4 Ⅰ型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，T1DM)：T1DM是由于胰島β細(xì)胞破壞和胰島素絕對(duì)缺乏所引起的糖尿病。CD患者并發(fā)T1DM的發(fā)病率(1.5%)，而UC患者并發(fā)T1DM的發(fā)病率為2.7%[29]；而同樣，T1DM患者IBD的發(fā)病率1.5%，高于對(duì)照組(0.3%)[30]。這可能與IBD、T1DM有共同的發(fā)病基因PTPN22及IRF5[31]有關(guān)。

4.2 IBD相關(guān)腫瘤性胰腺疾病胰腺內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor，PETs)為源于胰腺多功能神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞的腫瘤疾病，發(fā)病率約為1/100 000。Hedfi等[32]報(bào)道了1例CD患者合并PETs，發(fā)現(xiàn)CD患者因腸道反復(fù)、慢性炎癥導(dǎo)致患癌風(fēng)險(xiǎn)增加，主要表現(xiàn)為結(jié)腸癌和小腸癌的發(fā)病率增加。CD是否也會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病率，有待進(jìn)一步研究。

5 展望

IBD是一種系統(tǒng)性疾病，常合并腸外表現(xiàn)，這不僅加重了IBD治療的復(fù)雜性，且影響其長期預(yù)后，而內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥是IBD患者并不常見的腸外表現(xiàn)，涉及到下丘腦垂體、甲狀腺、腎上腺及胰腺，可出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)內(nèi)分泌腺體功能障礙，給IBD的診斷和治療帶來挑戰(zhàn)。故臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)對(duì)IBD患者內(nèi)分泌與代謝疾病的認(rèn)識(shí)，有助于對(duì)IBD患者進(jìn)行綜合評(píng)估，改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。