陳 功

兒童胰腺疾病發(fā)病率不高，長期以來其診治經(jīng)驗主要來源于成人。然而，兒童胰腺疾病有其自身特點：第一，慢性胰腺炎多與遺傳因素有關(guān)；第二，兒童胰腺Ⅲ級、Ⅳ級損傷者部分可保守治療；第三，上皮源性胰腺高度惡性腫瘤較少；第四，胰島細(xì)胞移植存活率高；第五，胰腺先天畸形、高胰島素血癥、胰母細(xì)胞瘤等兒童期發(fā)病率較高疾病值得關(guān)注。本文旨在對兒童胰腺疾病外科診治情況進行初步梳理。

一、胰腺先天畸形

異位胰腺是最常見的先天性胰腺畸形，發(fā)生在胚胎腸管、胰腺旋轉(zhuǎn)分化過程中，或由異位多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。異位胰腺可發(fā)生于胃、空腸、回腸、食管、腸系膜及肝臟等部位，病理上根據(jù)胰島組織、腺泡、導(dǎo)管的有無分為四種類型，其中Ⅰ型具備相對完整的胰腺組織。有文獻(xiàn)報道通過尸檢發(fā)現(xiàn)異位胰腺的比例為0.55%～13.7%，而外科報道該比例僅為0.18%～5.3%，且85%的異位胰腺患者并無臨床癥狀[1]。異位胰腺以梗阻、出血為常見的臨床癥狀，此外異位胰腺致腸套疊、炎癥甚至惡變也偶有報道。手術(shù)中對無癥狀異位胰腺的處理是極具爭議的問題。中老年患者發(fā)現(xiàn)異位胰腺時常伴有臨床癥狀，因此超聲內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)異位胰腺后多采用內(nèi)鏡黏膜下剝除。兒童手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的異位胰腺有引起并發(fā)癥的潛在風(fēng)險。有學(xué)者認(rèn)為：當(dāng)異位胰腺直徑>1.5 cm且不影響主要手術(shù)時，建議采取腔鏡或開放手術(shù)切除，然而這一觀點尚未得到廣泛認(rèn)可[2]。

環(huán)狀胰腺在兒童期發(fā)病的主要原因是消化道梗阻，常合并染色體畸形或多發(fā)畸形。當(dāng)胰腺組織疏松包裹十二指腸時，其發(fā)病時間可延遲至成年。環(huán)狀胰腺常伴發(fā)胰腺分裂，約1/3的患者可發(fā)生慢性胰腺炎，累及腹側(cè)或背側(cè)胰腺。胰管測壓時50%以上患者存在異常，少數(shù)患者合并胰膽合流異常[3]。合并十二指腸梗阻患者可行開放或腔鏡下十二指腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)，也有內(nèi)鏡下擴張治療十二指腸隔膜合并環(huán)狀胰腺的個案報道，然而，單純內(nèi)鏡治療對于十二指腸外部梗阻的患者效果不理想。部分患者行側(cè)側(cè)吻合術(shù)后仍會發(fā)生胰管擴張以及胰腺炎癥，后期需行十二指腸鏡副乳頭或乳頭切開術(shù)、支架植入術(shù)。部分患者由于菱形吻合導(dǎo)致十二指腸乳頭嚴(yán)重變形致逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)插管困難。環(huán)狀胰腺患者成年后多因膽道、胰腺并發(fā)癥而復(fù)診，部分患者存在惡變可能。

二、急性胰腺炎

兒童急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)容易誤診和漏診。腹痛、淀粉酶或脂肪酶超過正常值3倍、存在影像學(xué)變化是AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而3歲以下的患者中只有約29%存在腹痛，45%～85%的患者存在嘔吐，疼痛放射到背部者僅占所有兒童患者的1.6%～5.6%[4]。CT檢查可判斷胰腺可疑壞死及疾病進展，胰腺炎發(fā)病后72～96 h是最佳的掃描時間段[5]。發(fā)病24 h內(nèi)，血清脂肪酶水平高于正常值7倍提示預(yù)后不良；綜合脂肪酶、血鈣、白細(xì)胞等參數(shù)水平可判斷胰腺炎的嚴(yán)重程度[5]。

急性胰腺炎早期液體復(fù)蘇非常重要，兒童發(fā)病早期補液速率可為通常速率的1.5～2倍。近年有學(xué)者主張在AP患者可耐受的情況下早期逐漸恢復(fù)進食，而無需等到所有酶學(xué)指標(biāo)正常。AP患者口服不耐受或發(fā)病72 h達(dá)不到喂養(yǎng)量時，可行鼻胃管或鼻空腸管喂養(yǎng)。鼻胃管和鼻空腸管喂養(yǎng)在提供營養(yǎng)的效果上并無差別，部分兒童會出現(xiàn)鼻胃管無法耐受[6]。在無全身感染、膽管炎或懷疑感染性胰腺壞死的情況下，不必常規(guī)使用抗生素。膽源性胰腺炎是常見外科急癥，合并重癥膽管炎患者應(yīng)于24 h內(nèi)行ERCP；其他情況的膽管炎或膽道梗阻，部分可在24～48 h內(nèi)緩解，因此ERCP可選擇在發(fā)病48～72 h后進行[7]。輕度胰腺炎未合并膽管炎時無需行ERCP。對于膽源性胰腺炎患者，初次入院30 d內(nèi)切除膽囊可降低短期再次入院及結(jié)石梗阻復(fù)發(fā)的風(fēng)險[8]。急性胰腺炎合并感染、CT檢查顯示壞死組織占胰腺50%，出現(xiàn)器官衰竭或病情惡化的患者具有相對手術(shù)指征。胰腺清創(chuàng)后封閉式引流、開放填充引流以及閉式?jīng)_洗引流聯(lián)合術(shù)后灌洗是三種常用的手術(shù)方法，其中單純封閉式引流術(shù)后復(fù)發(fā)可能性較大；開放引流可敞開小網(wǎng)膜囊，縫合小網(wǎng)膜于皮膚或單純開放腹腔，用避免粘連的敷料填塞創(chuàng)面，保留小網(wǎng)膜囊通道，每2～3天清創(chuàng)1次，直至壞死組織全部清除[9]。在清除胰腺壞死組織的基礎(chǔ)上可插入多根雙腔引流管，閉合小網(wǎng)膜囊腔后反復(fù)進行術(shù)后灌洗。近年也有兒童采用腹腔鏡外引流、內(nèi)鏡內(nèi)引流、經(jīng)背部腹膜后引流等方法的報道。目前開放清創(chuàng)、引流仍是手術(shù)治療急性胰腺炎胰腺壞死和感染的標(biāo)準(zhǔn)方法。

三、慢性胰腺炎

約30%的急性胰腺炎將發(fā)展為急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(每年發(fā)作2次或總共發(fā)作3次，每次腹痛癥狀發(fā)作間隔≥1個月) 和慢性胰腺炎，部分患者可直接發(fā)展為慢性胰腺炎[10]。慢性胰腺炎患者早期主要表現(xiàn)為腹痛，10歲時內(nèi)分泌功能不全的累積風(fēng)險為1.3%，兒童慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病時更易發(fā)生低血糖或昏迷。多數(shù)患者在成年后才出現(xiàn)內(nèi)分泌和外分泌異常(中位年齡分別為29歲和38歲)[11]。近年來該病的遺傳因素受到了廣泛關(guān)注，文獻(xiàn)報道其相關(guān)基因的突變率為36%～73%，約65.2%患者存在一個或多個基因突變[12]。胰腺分裂、環(huán)狀胰腺、胰膽合流異常、胰管括約肌功能障礙等解剖因素也是導(dǎo)致慢性胰腺炎的重要原因。影像學(xué)檢查是診斷慢性胰腺炎的重要手段，磁共振胰膽造影(magnetic resonance cholangiopancrealography,MRCP)聯(lián)合促胰液素可清晰顯示胰管，CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)胰管及其分支狹窄、擴張、充盈缺損或鈣化，胰腺慢性炎癥可累及鄰近脾-腸系膜靜脈，形成血栓。其外分泌障礙可在影像學(xué)表現(xiàn)尚不明顯時出現(xiàn)。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影可用于解決部分膽道原發(fā)病、先天性胰膽管解剖異常、胰腺導(dǎo)管破裂以及胰管結(jié)石、胰管狹窄等疾病。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)可發(fā)現(xiàn)兒童胰腺的微小病變。汗液氯離子檢測有助于鑒別胰腺囊性纖維化。

為減少胰腺炎發(fā)作頻率、緩解疼痛，針對慢性胰腺炎的不同病變部位及胰管形態(tài)可采取不同的引流或切除方式。單純的腹腔神經(jīng)叢松解或內(nèi)臟大神經(jīng)切斷在兒童中報道較少，且不能維持長期療效。對于胰管內(nèi)結(jié)石或局部胰管狹窄患者，可體外震波碎石后通過ERCP取石并放置支架，但其遠(yuǎn)期療效尚存在爭議。主胰管明顯擴張(胰管直徑5～7 mm)的患者，可采取Frey手術(shù)(貼近門靜脈和膽管切除胰頭，敞開擴張胰管全長)或Puestow手術(shù)(胰體、胰尾部擴張胰管去頂，切除胰尾部)引流，F(xiàn)rey手術(shù)的優(yōu)勢在于可同時切除胰頭鈣化或腫塊。對于無胰管擴張的單純胰頭部腫塊，可行whipple手術(shù)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)及局部腫塊切除后胰管空腸吻合術(shù)。成人方面的研究顯示，保留十二指腸的胰頭部切除和胰管空腸吻合術(shù)具有并發(fā)癥少、疼痛緩解率高的優(yōu)點。兒童患者的療效尚不明確。有文獻(xiàn)報道，兒童患者僅行局部胰腺切除、引流的長期失敗率可達(dá)50%，對于兒童患者疼痛緩解的效果也缺乏大樣本報道[13]。

全胰腺切除-自體胰島移植(total pancreatectomy with islet autotransplantation，TPIAT) 可用于藥物和內(nèi)鏡干預(yù)失敗、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降、阿片類藥物依賴、多發(fā)小胰管擴張或彌漫性胰腺硬化的兒童慢性胰腺炎患者。手術(shù)的主要目的是減輕疼痛和改善生活質(zhì)量。TPIAT需要切除胰腺、重建膽管引流、重建胃腸道，同時經(jīng)門靜脈自體胰島移植。胰腺剝離過程中縮短缺血時間有利于保存胰島細(xì)胞活性，而保留脾臟動、靜脈可能會導(dǎo)致胰腺缺血時間延長，因此有學(xué)者建議同時切除脾臟[14]?；剌斠葝u需監(jiān)測門靜脈壓力，應(yīng)注意避免血栓形成。門靜脈壓力過高時也可將多余的胰島放置在腹膜腔或網(wǎng)膜。移植后90%的患者疼痛可緩解，40%以上的患者可擺脫對胰島素的依賴，年齡較小的患者手術(shù)效果相對較好。部分患者術(shù)后胰島功能喪失，6個月后需要再次接受移植[15]。

四、胰腺損傷

胰腺損傷發(fā)生率在腹部重要臟器損傷中排名第四，主要原因是腹部被直接撞擊引發(fā)胰腺、脊柱相互擠壓。按照是否損傷主胰管以及損傷累及胰腺的部位分為5級，部分患者可合并十二指腸、脾臟、肝臟損傷。Ⅰ級、Ⅱ級胰腺損傷為局部胰腺撕裂，通?？杀Ｊ刂委?，具體治療措施與急性胰腺炎類似。Ⅲ級、Ⅳ級胰腺損傷，其主胰管損傷的判斷有時非常困難，CT或MRCP檢查診斷主胰管損傷的準(zhǔn)確率均低于50%[16]，ERCP檢查診斷主胰管損傷的準(zhǔn)確率在90%以上，因其為有創(chuàng)操作，應(yīng)用受到一定限制。成人主胰管損傷通常建議手術(shù)，兒童主胰管損傷的治療存在爭議。如胰腺損傷同時伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定或合并多臟器損傷，可行局部修補、引流術(shù)或行部分胰腺切除術(shù)；當(dāng)胰頭部嚴(yán)重?fù)p傷合并十二指腸嚴(yán)重?fù)p傷(損傷達(dá)周徑75%)，初次手術(shù)可僅止血，完成膽道、胰管引流及十二指腸憩室化，待患者病情相對穩(wěn)定1～2周后，二期行胰頭及十二指腸切除術(shù)，并擇期重建消化道[17]；而對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的單發(fā)胰腺損傷患者，手術(shù)常被用于解決胰周積液伴發(fā)的嚴(yán)重腹脹、胰腺假性囊腫等后期并發(fā)癥。 通過ERCP放置支架橋接斷裂胰管也有不少成功的報道。但需要指出的是：胰腺高級別損傷患者后期常發(fā)生胰腺體尾部萎縮以及胰管狹窄，約50%患者可因慢性胰腺炎等并發(fā)癥反復(fù)入院治療。

五、胰腺腫瘤

兒童胰腺惡性腫瘤發(fā)生率約為0.018/100 000，其中以低齡患者的胰腺母細(xì)胞瘤和青少年實性假乳頭狀瘤最為常見。除了這些外分泌上皮源性腫瘤外，胰腺腫瘤還包括脂肪肉瘤、淋巴瘤和畸胎瘤等非上皮腫瘤以及胰島素瘤、生長抑素瘤和胃泌素瘤等內(nèi)分泌腫瘤。國外數(shù)據(jù)庫資料顯示：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是兒童胰腺惡性腫瘤的最常見類型，占比35.1%。

1. 高胰島素血癥：患者出生后早期發(fā)現(xiàn)低血糖相關(guān)癥狀，胰島素水平增高，需持續(xù)輸注葡萄糖，應(yīng)考慮先天性高胰島素血癥。組織學(xué)上將該病分為彌漫性和局灶性，病灶形態(tài)常不規(guī)則，直徑2～10 mm。ABCC8和KCNJ11基因的隱性和顯性突變在患者中最為常見，部分高胰島素血癥可合并Beckwith-Wiedemann綜合征。18氟-左旋多巴PET/CT(18F-DOPA-PET/CT)檢查可對胰腺局灶性病變行術(shù)前相對定位，但精準(zhǔn)術(shù)前定位及準(zhǔn)確的冰凍病理診斷仍困擾著臨床。首先，18F-DOPA-PET/CT檢查會出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果；其次，影像學(xué)上局灶病變常不明確；如果活檢標(biāo)本較小，病灶形狀不規(guī)則，即使做冰凍病理切片有時也難以判斷[18]。

對于二氮嗪、生長抑素等藥物治療無效的患者，局灶病變可根據(jù)其部位，選擇保留主胰管的胰頭部腫瘤切除術(shù)或胰腺體、尾部切除術(shù)。對于彌漫性病變患者，需要在病理指導(dǎo)下行開放或腹腔鏡胰腺大部切除甚至全胰腺切除術(shù)(切除95%～98%的胰腺，僅保留十二指腸和膽總管夾角內(nèi)少量胰腺組織)。彌漫性病灶術(shù)前葡萄糖補充速率有助于擬定胰腺切除范圍[19]。

2. 胰腺實性假乳頭狀瘤：是一種低級別惡性腫瘤，很少轉(zhuǎn)移，與胚胎卵巢發(fā)育可能存在某種聯(lián)系，多見于女性兒童(平均年齡14歲)。26%～34%胰腺實性假乳頭狀瘤位于胰腺頭部，66%～74%位于體部和尾部。兒童患者總生存率為97.5%，約15%的腫瘤表現(xiàn)出局部侵襲性。這類患者常因發(fā)現(xiàn)腹部腫塊就診，影像學(xué)上與胰母細(xì)胞瘤易混淆。實性假乳頭狀瘤鈣化發(fā)生率約1/3，而胰母細(xì)胞瘤鈣化常見于腫瘤外周，呈點狀、簇狀或曲線狀分布，鈣化發(fā)生率約為48%；實性假乳頭狀瘤出血發(fā)生率低，多見瘤內(nèi)血管，而胰母細(xì)胞瘤內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)60%。對于高度懷疑實性假乳頭狀瘤患者，如條件允許可直接手術(shù)剝除或切除。

3. 胰腺母細(xì)胞瘤：發(fā)病率約為0.004/100 000，多見于10歲以下兒童，偶見于成人，男性略多于女性。目前認(rèn)為該腫瘤源于胚胎發(fā)育第8周胰腺腺泡細(xì)胞的胚胎始基，多見于胰腺頭部。Horie等根據(jù)起源部位將胰腺母細(xì)胞瘤分為兩類：腹側(cè)/右側(cè)腫瘤不含胰島細(xì)胞，無鈣化，預(yù)后較好；背側(cè)/左側(cè)腫瘤有鈣化，包含胰島細(xì)胞，預(yù)后略差。部分胰母細(xì)胞瘤與Beckwith-Wiedemann綜合征相關(guān)；少數(shù)腫瘤分泌活性激素，可導(dǎo)致庫欣綜合征及抗利尿激素異常相關(guān)癥狀。甲胎蛋白還可用于診斷及隨訪中判定有無腫瘤復(fù)發(fā)。順鉑和阿霉素組成的PLADO方案常用于術(shù)前無法切除腫瘤的化療及術(shù)后的鞏固治療；伊立替康和長春新堿對一線化療無效的患者可能有效。胰母細(xì)胞瘤5年總體生存率約為66%，復(fù)發(fā)率較高，血管侵犯是復(fù)發(fā)和死亡的獨立預(yù)測因子。

胰母細(xì)胞瘤惡性程度較高，原則上應(yīng)直接切除或化療后根治性切除，并盡量保持切緣陰性。幽門是否保留及胰腺中段病灶切除范圍的選擇仍存在一定爭議。胰十二指腸切除術(shù)中保留幽門，患者術(shù)后胃腸道功能和營養(yǎng)狀況良好，可避免發(fā)生傾倒綜合征和吻合口潰瘍。然而，是否保留幽門對術(shù)后近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率及術(shù)后病死率并無影響。中段胰腺切除術(shù)，近端封閉，遠(yuǎn)端Roux-en-Y胰管空腸吻合術(shù)可一定程度保護胰腺內(nèi)、外分泌功能。臨床研究提示：行擴大的左側(cè)胰腺切除術(shù)可使糖尿病發(fā)生率增加9倍，外分泌不足發(fā)生率增加3倍。胰管引流重建時，胰腺導(dǎo)管-空腸黏膜端端吻合術(shù)與胰腺外膜-腸管全層縫合術(shù)后發(fā)生胰漏的比例相近。

4. 其他少見腫瘤：神經(jīng)嵴細(xì)胞向胰腺的遷移可導(dǎo)致副神經(jīng)節(jié)瘤及胰腺內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤，部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤可直接轉(zhuǎn)移到胰腺。胰腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤主要見于新生兒或幼童，早期發(fā)現(xiàn)的患者首選手術(shù)切除。兒童胰腺的胃泌素瘤、生長抑素瘤等內(nèi)分泌腫瘤，一旦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。

六、胰腺移植

兒童TPIAT操作簡單，可反復(fù)進行?？崭寡?、口服糖耐量試驗、糖化血紅蛋白檢測可監(jiān)測胰腺術(shù)后內(nèi)分泌功能，而脂肪瀉、體重下降及胰酶補充劑量可協(xié)助判斷胰腺的外分泌功能。長期隨訪中，對于給予最大量藥物治療后仍反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖、出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病患者或先前已因?qū)嶓w器官異體移植使用免疫抑制劑，以及慢性胰腺炎后期生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響者，可考慮胰腺器官移植或胰島細(xì)胞移植。前文已簡要介紹了TPIAT，而兒童胰腺器官移植常作為多器官聯(lián)合移植的一部分出現(xiàn)，胰腎聯(lián)合移植為最常見組合形式。移植的胰腺可置于髂窩，門脈血管與髂動靜脈吻合，連帶的十二指腸則吻合于膀胱或腸管。胰腎聯(lián)合移植術(shù)后患者90 d生存率明顯優(yōu)于單獨胰腺移植。胰島素依賴型糖尿病且腎小球濾過率<20 mL/min的患者多選擇胰腎聯(lián)合移植；出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的低血糖、意識不清的患者可單獨胰腺器官或胰島細(xì)胞移植；腎功能暫時正常而血糖控制不佳的患者可先行腎移植后再行胰腺移植；部分囊性纖維化患者晚期可行肝胰聯(lián)合移植。兒童終末期糖尿病少見，胰腺器官移植相對較少。