吳亞茹，趙躍斌，劉師偉,2

1太原市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心，太原 030009 2山西白求恩醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030032

肢端型惡性黑色素瘤是我國黑色素瘤的主要類型，以足底病變多見[1]。由于其可表現(xiàn)為足部破潰、潰瘍，易被誤診為糖尿病足潰瘍等疾病。Gregson等[2]報道了1例誤診為糖尿病足壞疽的肢端黑色素瘤病例。Hussin等[3]報道，2例糖尿病患者因足部潰瘍位置、外觀非糖尿病足潰瘍的特征性表現(xiàn)而行病理學(xué)檢查，及時將糖尿病足潰瘍的診斷更正為惡性黑色素瘤。研究指出，對皮損進(jìn)行病理組織檢查有助于減少黑色素瘤的誤診[4]。本研究報道1例因右足底破潰，入院后切取活檢病理結(jié)果示為惡性黑色素瘤的糖尿病患者臨床資料，并對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女性，70歲，因“口干、多飲10年，右足破潰8個月”就診?；颊?0年前診斷為糖尿病，目前采用二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖口服降糖，血糖控制可。8個月前右足底第二跖骨處出現(xiàn)“雞眼”，自行挖除后殘留約1 cm×2 cm皮膚破損，間斷碘伏及酒精消毒，傷口未愈。18 d前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“2型糖尿病，糖尿病足(右足2級，左足0級)”。給予降糖、抗感染、清創(chuàng)換藥治療后，創(chuàng)面無好轉(zhuǎn)，遂至我院就診。既往史：高血壓、膽囊切除術(shù)史，3個月前診斷為“肝硬化、脾大、血小板減少癥”。否認(rèn)外傷史、輸血史及肝炎、結(jié)核等傳染病史。個人史：否認(rèn)吸煙、飲酒史。

體格檢查：體溫36.4 ℃，心率94次/min，呼吸19次/min，血壓120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高 160 cm，體質(zhì)量65 kg，體質(zhì)量指數(shù)25.4 kg/m2。神志清晰，言語流利，查體合作，全身淺表淋巴結(jié)可觸及，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干、濕啰音。心臟律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾大，肝肋下2指，未觸及包塊。?？茩z查：雙側(cè)足背動脈、脛后動脈、腘動脈、股動脈搏動減弱，右側(cè)足底第二跖骨處可見大小約1.5 cm×3.0 cm 黑色橢圓形創(chuàng)面，無明顯滲血，周圍皮膚無紅腫(圖1)。

圖1 患者右足底皮損外觀

實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖6.4 mmol/L，糖化血紅蛋白5.8%；血小板57×109/L，余無明顯異常；白蛋白32.2 g/L，血尿素氮5.52 mmol/L，血肌酐68.00 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率74 mL/(min·1.73 m2)，尿量2500 mL/24 h，尿蛋白定量 0.830 g/24 h。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶102.80 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 108.30 U/L。紅細(xì)胞沉降率52 mm/h；C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、凝血功能+D-二聚體、腎功能、心肌酶譜、N末端B型鈉尿肽前體、電解質(zhì)、便常規(guī)等均未見明顯異常。

影像學(xué)檢查：心臟彩超示主動脈瓣鈣化伴輕度反流，左心室舒張功能減低。腹部超聲示肝臟被膜欠光滑，肝臟實(shí)質(zhì)回聲稍增粗。頸動脈+椎動脈血管彩超示雙側(cè)頸動脈硬化伴右側(cè)斑塊形成，雙側(cè)椎動脈未見明顯異常。雙下肢血管彩超示雙下肢動脈硬化伴多發(fā)斑塊形成，雙下肢深靜脈及大隱靜脈未見明顯異常。淋巴結(jié)超聲檢查示頸部+腋窩+鎖骨上窩+腹股溝淋巴結(jié)腫大。頭顱CT示右側(cè)半卵圓中心腔隙性腦梗死。胸部CT示雙肺間質(zhì)改變，雙肺條索影。腹部CT示肝硬化、脾大，膽囊未顯示，胃周及腹腔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)，盆腔少量積液(圖2)。足部X線片示雙足骨量減低。

圖2 患者入院后CT檢查結(jié)果A.頭顱CT示右側(cè)半卵圓中心腔隙性腦梗死；B.胸部CT示雙肺間質(zhì)改變伴條索影；C.腹部CT示肝硬化、脾大，膽囊未顯示，胃周及腹腔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)，盆腔少量積液

病理學(xué)檢查：取交界處皮膚行病理檢查。免疫組化結(jié)果(圖3)：S100(+)，S0X10(+)，Vimentin(+)，Melan-A(+)，HMB45(+)，Ki-67指數(shù)(約20%)，P63(-)，EMA(-)，Cam5.2(-)，CK8/18(-)，CK(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，CK20(-)。結(jié)合右足底形態(tài)及免疫組化結(jié)果，符合惡性黑色素瘤的診斷，并可見表皮侵犯。因送檢組織破碎，未進(jìn)行Clark分級。

圖3 患者右足底病變免疫組化結(jié)果(×100)A.HE染色；B.S100染色陽性；C.SOX10染色陽性；D.Vimentin染色陽性；E.Melan-A 染色陽性；F.HMB45染色陽性；G.腫瘤細(xì)胞部分Ki-67染色陽性

結(jié)合患者病史、體征、輔助檢查及病理檢查結(jié)果，診斷為“肢端惡性黑色素瘤；2型糖尿病伴多并發(fā)癥，糖尿病周圍血管病變(雙側(cè)頸動脈硬化伴右側(cè)斑塊形成，雙下肢動脈硬化伴多發(fā)斑塊形成)，糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病腎?、羝?；高血壓2級(很高危)；肝硬化、脾大，血小板減少癥；膽囊切除術(shù)后”。

治療：(1)囑患者低鹽低脂糖尿病飲食，每日食鹽攝入量<6 g；進(jìn)行糖尿病、高血壓相關(guān)知識宣教；保持大便通暢，避免患足著地。(2)皮下注射胰島素降糖治療，胰島素總量為32 U，監(jiān)測血糖，并根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量。(3)予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥物進(jìn)行降壓治療，監(jiān)測血壓，并根據(jù)血壓調(diào)整降壓方案，將血壓控制在130/80 mm Hg以下。(4)營養(yǎng)支持治療：合理控制蛋白質(zhì)攝入，約0.8 g/(kg·d)，蛋白質(zhì)來源以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。(5)經(jīng)腫瘤科醫(yī)師會診，建議手術(shù)治療、輔助治療，但患者因個人原因放棄治療，自行出院。

2 討論

糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病致殘、致死的重要原因。依據(jù)足潰瘍的病因，可分為神經(jīng)性足潰瘍、缺血性足潰瘍、神經(jīng)-缺血性足潰瘍[4]。其中，神經(jīng)性足潰瘍多位于足部壓力增高處，如足底或足側(cè)緣或胼胝深部或骨畸突出部位，常存在角化過度的組織，傷口表淺、邊緣不規(guī)則，伴感覺缺失，皮膚局部血液循環(huán)尚可。缺血性足潰瘍多見于足緣、趾端、踝部和易反復(fù)受力摩擦的部位，傷口呈穿孔狀、較深，邊緣平坦、清晰，傷口床呈灰白色、黃色或黑棕色，肉芽組織少，周圍皮膚發(fā)白發(fā)亮，嚴(yán)重時色澤暗且伴靜息痛，溫度偏低，創(chuàng)面較干燥，滲血少，可見周圍毛發(fā)缺失，足背和/或脛后動脈搏動極弱或不可觸及。神經(jīng)-缺血性足潰瘍最常見，易發(fā)生于足部遠(yuǎn)端，可同時有神經(jīng)性足潰瘍和缺血性足潰瘍的表現(xiàn)，可伴深度組織壞死[5]。本例患者皮損位于右足底第二跖骨處，位于無毛區(qū)域，呈色黑的橢圓形創(chuàng)面，創(chuàng)面無明顯滲血，周圍皮膚無紅腫。由于皮損部位并非糖尿病足潰瘍常見的好發(fā)部位，且皮損周圍有色素沉著，患足經(jīng)常規(guī)清創(chuàng)換藥后經(jīng)久不愈，應(yīng)高度警惕惡性黑色素瘤或其他皮損的可能。

黑色素瘤是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一。盡管我國黑色素瘤發(fā)病率低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)快速增長的趨勢，且我國人口基數(shù)大，因此我國黑色素瘤疾病負(fù)擔(dān)重。與國外以皮膚型為主的特點(diǎn)不同，我國超過60%的黑色素瘤發(fā)生于肢端，并以足底病變多見[1]。我國皮膚黑色素瘤的高危人群主要包括嚴(yán)重的日光曬傷史、皮膚癌史，肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥及其不恰當(dāng)?shù)奶幚恚琨}腌、切割、針挑、繩勒等。Qi等[6]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者患黑色素瘤的風(fēng)險增加(RR=1.15,95% CI:1.00～1.32)。筆者以“糖尿病、惡性黑色素瘤”“Malignant melanoma、diabetes”和“Malignant melanoma、diabetic foot”及其衍生詞為檢索詞，檢索2000年至2020年中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫，共篩選11篇符合“糖尿病合并惡性黑色素瘤且以足部病變?yōu)樘卣鳌?，病例信息完整的文獻(xiàn)(表1)[2-3,7-15]。12例患者男性、女性各6例，平均年齡67.5歲(范圍：48～84歲)，平均糖尿病病程14年(范圍：6～40年)，創(chuàng)面破潰時間為3個月～15年。其中3例因“右足第一趾甲溝炎”導(dǎo)致患趾腫痛、潰爛，創(chuàng)面久治不愈[7-9]；1例因右足踇趾破潰，反復(fù)住院治療無好轉(zhuǎn),行“右踇趾截趾術(shù)”治療后創(chuàng)面愈合良好，5年后于殘端創(chuàng)面發(fā)生惡性黑色素瘤[10]；4例有“外傷史”，創(chuàng)面多位于足底或足跟部，經(jīng)反復(fù)清創(chuàng)、換藥后，創(chuàng)面愈合不良[3,11-12]。1例有色素斑[14]；7例發(fā)生淋巴結(jié)或多臟器遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2,7,9-11,14-15]。提示，糖尿病患者多因甲溝炎、外傷史等誤診為糖尿病足潰瘍。對于反復(fù)拔甲、反復(fù)清創(chuàng)引流或潰瘍經(jīng)久不愈等對病灶長期刺激的糖尿病患者，即使無色素沉著，亦應(yīng)高度警惕惡性黑色素瘤的發(fā)生。

表1 文獻(xiàn)中糖尿病患者合并惡性黑色素瘤的臨床特征(檢索日期：2021年2月25日)

本例患者患糖尿病10年，否認(rèn)足部色素斑史；足部皮損位于無毛區(qū)域，為足部胼胝自行處理后導(dǎo)致的足底皮膚破潰，長期處于慢性炎癥狀態(tài)，經(jīng)清創(chuàng)換藥處理后久治不愈，考慮為惡性黑色素瘤的存在。有文獻(xiàn)報道，肢端黑色素瘤偶可表現(xiàn)為類似良性病變的無黑色素性或黑色素減退性病變，例如疣、胼胝、足癬、不愈性潰瘍或嵌趾甲[16-18]。因此，患者入院后未予以常規(guī)外科清創(chuàng)換藥，僅取交界處皮膚行病理檢查，結(jié)果提示為惡性黑色素瘤。此外，患者全身淺表淋巴結(jié)可觸及，不排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，若糖尿病患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，切不可盲目認(rèn)為是糖尿病足潰瘍合并感染。

Sergentanis等[19]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和黑色素瘤具有共同的危險因素(如衰老和肥胖)，且糖尿病可能是黑色素瘤的獨(dú)立危險因素。有研究認(rèn)為胰島素抵抗是黑色素瘤的潛在獨(dú)立危險因素[20]。胰島素抵抗和繼發(fā)性慢性高胰島素血癥可通過增加胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)生物利用度刺激腫瘤細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移[21]。此外，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)在糖尿病血管病變中的作用已得到證實(shí)。Takeuchi等[22]研究證實(shí)，AGEs-2和AGEs-3可刺激人類黑色素瘤細(xì)胞生長和遷移，抗AGEs受體抗體具有預(yù)防裸鼠黑色素瘤細(xì)胞異種移植瘤形成的作用。動物試驗(yàn)表明，與野生型非肥胖小鼠相比，瘦素Leptin缺陷型肥胖小鼠暴露于紫外線照射的皮膚中炎癥反應(yīng)水平升高，核因子κappa B/p65活性增強(qiáng)，凋亡細(xì)胞減少，增加皮膚癌變的易感性[23]。有研究認(rèn)為，維生素D缺乏及維生素D受體基因多態(tài)性與糖尿病易感性相關(guān)[24-25]，同時維生素D受體 FokI基因多態(tài)性與惡性黑色素瘤易感性及患者預(yù)后相關(guān)[26-27]。因此，糖尿病可能是惡性黑色素瘤的促進(jìn)因素，但具體機(jī)制需進(jìn)一步驗(yàn)證。

早期黑色素瘤進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、潰瘍、反復(fù)不愈、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和移行轉(zhuǎn)移。晚期黑色素瘤可經(jīng)血流擴(kuò)散至肺、肝、骨、腦[28]，約50%～80%出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，尤其是來源于脈絡(luò)膜、鼻腔及直腸等黏膜來源的黑色素瘤，更易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤超聲常表現(xiàn)為低回聲結(jié)節(jié)，包膜清晰，中心部分具有較多的點(diǎn)狀高回聲；亦可為較大的實(shí)性高回聲結(jié)節(jié)，其中心為小型無回聲區(qū)；彩色多普勒可探及病灶內(nèi)血流，常表現(xiàn)為短線狀或點(diǎn)狀彩色血流[29]。夏波[30]曾報道視網(wǎng)膜惡性黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移誤診為肝硬化一例，患者因間斷乏力、納差、腹脹、雙下肢水腫3個月就診，就診前曾在兩家地方醫(yī)院治療，均診斷為肝硬化，因病情逐漸加重轉(zhuǎn)院治療，結(jié)合該患者既往曾行左眼黑色素瘤眼球摘除術(shù)，行肝臟穿刺活檢，經(jīng)病理組織分型診斷為視網(wǎng)膜黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移。本例患者既往無肝炎病史，否認(rèn)飲酒史，3個月前突發(fā)肝硬化，腹部超聲示肝臟被膜欠光滑，肝臟實(shí)質(zhì)回聲稍增粗，且淺表淋巴結(jié)腫大，需高度警惕惡性黑色素瘤存在肝臟轉(zhuǎn)移的可能。但患者拒絕行肝穿刺活檢，無法進(jìn)一步驗(yàn)證。

非轉(zhuǎn)移性早期惡性黑色素瘤，幾乎100%可通過手術(shù)切除治愈；出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時，患者5年生存率約為70%[31]。晚期惡性黑色素瘤患者可采用靶向治療和免疫治療[32]。伊匹木單抗可靶向作用于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，改善惡性黑色素瘤患者無病生存率和總生存率，但易引起結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和垂體炎等不良事件[33]。有研究證實(shí)，與伊匹木單抗相比，程序性死亡受體-1抑制劑如納武利尤單抗或帕博利珠單抗有更高的應(yīng)答率，可改善晚期惡性黑色素瘤無進(jìn)展生存率和總生存率，且副作用較輕[34-35]。對于存在BRAF V600驅(qū)動基因突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，可采用BRAF抑制劑聯(lián)合分裂原活化抑制劑治療[36]。Karlin等[37]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病不影響黑色素瘤患者的總生存率，黑色素瘤及其相關(guān)治療對糖尿病患者1年內(nèi)血糖控制情況亦無不良影響。本例患者因送檢組織破碎，未進(jìn)行Clark易分級，但因全身淺表淋巴結(jié)腫大且肝臟超聲存在異常，高度懷疑合并肝轉(zhuǎn)移，建議行手術(shù)聯(lián)合輔助治療，但患者拒絕進(jìn)一步治療。

3 小結(jié)

惡性黑色素瘤可表現(xiàn)為肢體末端潰瘍，當(dāng)患者合并糖尿病時，易誤診為糖尿病足潰瘍。若糖尿病患者足部皮損表現(xiàn)為不典型潰瘍且經(jīng)久不愈，但無明顯影響潰瘍愈合的因素時，應(yīng)盡早行病理組織檢查以排除惡性黑色素瘤的可能。

作者貢獻(xiàn)：吳亞茹負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；趙躍斌、劉師偉指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：無