(中國醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì))

腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma，ACC)是一種罕見的高度侵襲性的惡性內(nèi)分泌腫瘤。其估計(jì)發(fā)病率為0.7×106～2.0×106例/年，1～4歲和40～50歲發(fā)病多見，女性患病率較高[1-2]。ACC可能為有功能的(指具有激素分泌功能)，引起庫欣綜合征和/或男性化；也可能為無功能的，表現(xiàn)為上腹部腫塊或者僅偶然發(fā)現(xiàn)。該病預(yù)后差，5年總生存率僅15%～44%[3-4]。腫瘤分期是ACC的關(guān)鍵預(yù)后因素，Ⅰ期患者的預(yù)期5年生存率為80%，而Ⅳ期患者的5年生存率為13%[5]。約2/3的局部疾病患者復(fù)發(fā)，需要全身化療為主的綜合治療[6]。

ACC兼具惡性腫瘤與內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)，要關(guān)注其侵襲性的生物學(xué)行為，還要明確其激素分泌特點(diǎn)；定位與定性的影像學(xué)及同位素檢查，涉及到多個(gè)系統(tǒng)的鑒別診斷；手術(shù)治療與非手術(shù)治療還存在許多爭議的方面；其隨訪不僅要完善內(nèi)分泌檢查，而且要定期復(fù)查相關(guān)激素、肝腎功能和影像學(xué)檢查(圖1)。

圖1 推薦的ACC診治流程

1 發(fā)病機(jī)制

ACC患者中最常見的是胰島素樣生長因子2(IGF2)過度表達(dá)和Wnt/β-連環(huán)蛋白通路持續(xù)激活。IGF2過表達(dá)與11p15上的表觀遺傳印跡發(fā)生修飾后的等位基因復(fù)制有關(guān)[7]。β-連環(huán)蛋白的激活與ACC患者的總體生存率下降有關(guān)。類固醇因子(SF1)能夠促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增殖，與ACC患者的不良預(yù)后相關(guān)。兒童ACC患者中大約有50%～80%發(fā)生tp53腫瘤抑癌基因胚系突變(R337H)，在巴西南部患病率高達(dá)0.27%。Li-Fraumeni綜合征的患者最終容易進(jìn)展成為各種惡性病變，發(fā)生tp53突變的腎上腺腫瘤和侵襲性表型相關(guān)[8]。有3.2%的ACC患者錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)發(fā)生種系突變，可導(dǎo)致Lynch綜合征。bub1和pink1基因聯(lián)合檢測有助于對ACC進(jìn)行亞組分型及預(yù)后分析[9]。其他可能的通路有Notch信號通路及腎上腺皮質(zhì)microRNA譜發(fā)生修飾，血清高濃度的miR4835p可能預(yù)后不良[10]。此外，CpG島甲基化可能會(huì)引起抑癌基因表達(dá)受抑制，轉(zhuǎn)錄基因組的數(shù)據(jù)聚類分析可以鑒別出不同預(yù)后的患者[9]。大多數(shù)散發(fā)病例病因不明。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

ACC患者累及腎上腺皮質(zhì)的球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶，腫瘤較大也會(huì)擠壓腎上腺髓質(zhì)受累，其主要臨床表現(xiàn)為肥胖(91.4%)、庫欣綜合征體貌(87.1%)、疲乏(81.7%)、女性月經(jīng)異常(84.3%)、下腹部及大腿根部皮膚紫紋(69.9%)、骨質(zhì)疏松(57%)。部分ACC患者起病急驟，有腹部包塊，伴發(fā)熱、性激素過量分泌、女性眉毛濃黑、月經(jīng)不規(guī)律或消失、性器官改變等，有典型的皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、毳毛增多、痤瘡、寬大紫紋和皮膚易青腫等。疑似ACC的患者都應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)評估，包括病史、臨床癥狀和腎上腺皮質(zhì)激素自主過量的體征。詳細(xì)的激素檢查，包括血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)、尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol，UFC)、17-羥孕酮、脫氫表雄酮、睪酮、雌二醇的測定及大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)。此外，必須排除嗜鉻細(xì)胞瘤，有無典型的頭暈、心悸、冷汗等臨床癥狀、血尿兒茶酚胺水平和間碘芐胍(metaiodoenzylguanidine，MIBG)顯像。另外要進(jìn)行基因檢測，確定有無Lynch綜合征、Li-Fraumeni綜合征及Beck-W綜合征等。其他基因如tp53、sf1、igf2、dl7、bub1和pink1，微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)、錯(cuò)配基因修復(fù)(DNA mismatch repair，MMR)對診斷和治療也會(huì)帶來幫助。

影像學(xué)檢查評估方面，>4 cm的不規(guī)則邊緣或內(nèi)部異質(zhì)的功能性腫瘤應(yīng)考慮ACC，如懷疑淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移需行增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)評估。平掃CT把10 Hu作為區(qū)分良性和惡性腎上腺腫瘤的界限，增強(qiáng)的CT在15 min時(shí)洗脫值大于60%，腫瘤良性可能性大， 核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)比CT掃描更清楚地顯示局部侵犯和下腔靜脈受累情況。無論是CT還是MRI掃描，使用腎上腺區(qū)薄掃確定大小、異質(zhì)性、脂質(zhì)含量(MRI檢查)、對比度清除(CT檢查)和邊緣特性。當(dāng)原發(fā)腫瘤大于4 cm并且懷疑有癌癥時(shí)評估轉(zhuǎn)移性疾病和局部入侵時(shí)，推薦胸腹盆CT或MRI。聯(lián)合內(nèi)分泌功能檢查，斷層CT可使大多數(shù)ACC患者得到正確的診斷。ACC患者的腎上腺腫瘤體積多>11 cm，而大多數(shù)腺瘤患者腫瘤體積<5 cm。腎上腺腫瘤檢出率呈上升趨勢，因此當(dāng)腎上腺腫瘤直徑在3～10 cm時(shí)，需慎重診斷。MRI成像技術(shù)可以達(dá)到同樣的準(zhǔn)確性，超聲檢查在伴有肝轉(zhuǎn)移方面有一定的作用。ACC患者都具有高水平的18-氟脫氧葡萄糖攝取，用美托咪酯作為示蹤劑進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)檢查，美托咪酯可以與腎上腺皮質(zhì)上的CYP11B酶特異性結(jié)合，CYP11B酶是催化皮質(zhì)醇合成通路過程中的最后一步，這種方法特異性很高。ACC患者需行胸部CT明確有無肺轉(zhuǎn)移，而腦部和骨掃描僅在出現(xiàn)相應(yīng)的可疑癥狀時(shí)進(jìn)行。建議不要在疑似患者中行腎上腺活檢，除非患者為轉(zhuǎn)移性疾病無法進(jìn)行手術(shù)，需要病理診斷以進(jìn)行下一步的腫瘤治療[10]。

ACC主要與嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤及腎上腺區(qū)間葉組織來源腫瘤(畸胎瘤、平滑肌瘤、骨肉瘤、淋巴管囊腫等)進(jìn)行鑒別診斷。較大腫瘤且不適合手術(shù)者，需穿刺活檢明確病理診斷，行藥物治療或其他非手術(shù)治療。

專家共識推薦：ACC的相關(guān)激素應(yīng)盡量在同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測，同時(shí)行影像學(xué)檢查和核素掃描檢查，方便觀察并發(fā)癥及預(yù)后情況，減少人為腫瘤的誤診和漏診。為降低放射暴露，隨訪可使用MRI檢查。

3 病理與分級、分期

病理診斷要明確病理組織是來源于腎上腺組織，是否表達(dá)SF1；另外要鑒別腫瘤的良惡性。目前韋斯(WEISS)評分仍然是用于鑒別腎上腺腫瘤良惡性最好的方法。WEISS評分針對腎上腺皮質(zhì)良、惡腫瘤的9項(xiàng)組織學(xué)鑒別標(biāo)準(zhǔn)：核異型大??；核分裂指數(shù)≥5/50 HPF；不典型核分裂；透明細(xì)胞占全部細(xì)胞≤25%；腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布；腫瘤壞死；靜脈侵犯；竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤；包膜浸潤。該系統(tǒng)將9個(gè)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)各賦值1分，分?jǐn)?shù)大于3分則為惡性。其中核分裂數(shù)目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及壞死等是典型的病理組織學(xué)惡性指標(biāo)。而核增殖指數(shù)ki-67是重要的預(yù)后指標(biāo)，可以指導(dǎo)治療。

美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)腎上腺皮質(zhì)癌TNM分期系統(tǒng)(2017年第8版)見表1。TX原發(fā)腫瘤不能評估；T1腫瘤證據(jù)≤最大尺寸5 cm，無腎上腺外侵犯；T2腫瘤>5 cm，無腎上腺外侵犯；T3腫瘤，有局部侵犯但未侵犯鄰近器官；T4腫瘤，任何大小的腫瘤侵犯鄰近器官(腎、膈、胰腺、脾臟或肝臟)或大血管(腎靜脈或腔靜脈)。NX區(qū)域淋巴結(jié)無法評估；N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。G指組織學(xué)分級：LG低分級(≤每50 HPF有20個(gè)有絲分裂)；HG高等級(>20個(gè)有絲分裂/50 HPF)；TP53或CTNNB突變。

表1 腎上腺皮質(zhì)癌的臨床分期[11]

推薦使用ENSAT的腫瘤分期,1期：腫瘤體積≤5 cm；2期：腫瘤體積>5 cm；3期：腫瘤向周圍組織浸潤，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者腔靜脈/腎靜脈有瘤栓形成；4期：指腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移。這種分期能夠區(qū)分不同患者的預(yù)后，各個(gè)分期5年獨(dú)立生存期分別為81%、61%、50%和13%[11]。一些分子標(biāo)志物如基質(zhì)金屬蛋白酶2、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(glucose transporter，GLUT1)、SF1、BUB1和PINK1可能在將來對于分期會(huì)有幫助。

4 手術(shù)治療

完全外科切除是治愈ACC的方法之一[12]。對于潛在可切除的Ⅰ～Ⅲ期腫瘤，根據(jù)ENSAT分期標(biāo)準(zhǔn)，將完整外科切除作為初始治療。T1期腫瘤，可考慮腹腔鏡手術(shù)切除；T2期及以上建議開放手術(shù)。

手術(shù)指征：①臨床分期Ⅰ～Ⅲ期腫瘤；②Ⅳ期腫瘤：原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶能完全切除者；姑息減瘤，目的在于緩解皮質(zhì)醇高分泌，并有利于其他治療發(fā)揮作用，但預(yù)后差，生存期多<12個(gè)月；③術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移：再次手術(shù)切除，可延長生存期[13]。

大多數(shù)患者有皮質(zhì)醇增多癥，會(huì)出現(xiàn)一定程度的下丘腦-垂體-腎上腺(hypo-thalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸抑制，需要給予糖皮質(zhì)激素，以防止術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退。當(dāng)腫瘤已侵犯鄰近器官時(shí)，往往需要擴(kuò)大手術(shù)，整塊切除受累的器官，如腎、肝、脾、胰腺、胃和結(jié)腸。血管內(nèi)侵犯或癌栓不是手術(shù)的禁忌證[13]。ACC經(jīng)常通過淋巴引流途徑擴(kuò)散，所以應(yīng)切除可疑的淋巴結(jié)。一項(xiàng)來自德國283例的研究顯示，在腎上腺皮質(zhì)癌根治性切除術(shù)中行常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)，ACC患者的生存有獲益[12]。與未接受淋巴結(jié)清掃術(shù)者相比，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的腫瘤復(fù)發(fā)和疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降(HR=0.54，95%CI：0.29～0.99)。如果腫瘤不能完全切除，仍提倡將最大程度減瘤作為提高生存率的一種方法[12-13]。但治療決策必須個(gè)體化，要充分考慮潛在的腫瘤生物學(xué)行為、進(jìn)展速度及其組織學(xué)分級[5]。對于晚期的功能性腫瘤，減瘤術(shù)可能有助于控制激素分泌過多帶來的并發(fā)癥，并提高治療的效果。高級別、不可切除患者的預(yù)后差，生存時(shí)間常只有3～9個(gè)月，采用內(nèi)科姑息治療可延長生存時(shí)間，局部晚期腫瘤患者可能獲益于以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療[13]，但該治療未被作為一種標(biāo)準(zhǔn)方案。目前對于ACC是否行腹腔鏡切除存在爭議，開腹手術(shù)治療仍然是T2期及以上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一些回顧性研究顯示，采用腹腔鏡手術(shù)處理T2期及以上ACC后，術(shù)野暴露受限，氣腹播散和松解粘連時(shí)破損，復(fù)發(fā)更頻繁且更早，無病生存期也更短[9,13-14]。

專家共識推薦：ACC根治術(shù)手術(shù)時(shí)間長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高、再次住院率高，術(shù)中操作和術(shù)后管理不當(dāng)可引起出血、播散、下腔靜脈、胰腺及腸管損傷、淋巴管瘺以及腎上腺皮質(zhì)功能不全等，這不僅會(huì)延遲傷口愈合，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，延長住院時(shí)間，還會(huì)加重患者個(gè)人和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，遵循嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證、規(guī)范的手術(shù)操作、不斷改進(jìn)和提高的手術(shù)技巧、加強(qiáng)圍手術(shù)期管理和患者的溝通、增強(qiáng)患者信心和治療的依從性，才能在各個(gè)方面提高手術(shù)安全性，并因此減少圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。

5 藥物治療

使用米托坦輔助治療依據(jù)腫瘤分期、切除的完整程度及增殖率這3個(gè)主要的預(yù)后因素[9,12]。建議對那些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者使用米托坦輔助治療：組織學(xué)上高級別病變(ki-67>10%，超過20個(gè)核分裂象/50 HPF)、術(shù)中有腫瘤播散或破裂者、以及低級別但有血管或包膜侵犯的體積較大腫瘤[15]。

5.1 治療獲益米托坦輔助治療可改善Ⅱ～Ⅳ期ACC術(shù)后患者的結(jié)局。一項(xiàng)包含177例患者的回顧性研究中，米托坦組和對照組(不服藥組)相比無復(fù)發(fā)生存期更長(42個(gè)月vs.10個(gè)月)、ACC病死率也較低(25%vs.55%)、中位總生存期更長(110個(gè)月vs.52個(gè)月)[15]。米托坦治療的耐受性較好，3級胃腸道事件占15%～20%，如惡心、嘔吐、血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高和3級神經(jīng)系統(tǒng)事件(意識模糊、共濟(jì)失調(diào)、眩暈)，但這些不良反應(yīng)見于高劑量米托坦治療的患者；在接受較低劑量治療的患者中少見。對于組織學(xué)證實(shí)完全(R0)切除的Ⅰ、Ⅱ期腫瘤患者，以下情況可密切觀察，定期隨診：Ⅰ期或Ⅱ期腫瘤、組織學(xué)證實(shí)完全(R0)切除，ki-67指數(shù)≤10%，腫瘤大小<5 cm并且沒有血管或腫瘤包膜侵犯的鏡下證據(jù)[15-16]。對高危ACC患者持續(xù)給予5年的米托坦輔助治療。對于低危ACC患者，治療至少2年，中位治療持續(xù)時(shí)間為29個(gè)月[17-18]。盡管相對低劑量的米托坦(1～3 g/d)輔助治療有獲益，但目前的治療方案還是基于血清米托坦水平，需每4～8周測定血漿米托坦水平來進(jìn)行治療監(jiān)測。手術(shù)后盡快開始輔助治療(術(shù)后3個(gè)月內(nèi))。米托坦的起始劑量為0.5 g，2次/d。如果可以耐受，則在4～12周期間增加到6 g/d，同時(shí)每2～3周監(jiān)測1次米托坦血藥水平，維持在14～20 μg/mL的目標(biāo)水平，可在獲得治療反應(yīng)的同時(shí)最大程度減輕毒性。米托坦血清水平高于14 μg/mL 時(shí)患者的生存時(shí)間也顯著增加(中位生存期24個(gè)月vs.18個(gè)月，死亡的HR=0.52，95%CI：0.28～0.97)[19]。藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性或可預(yù)測個(gè)體對米托坦輔助治療的反應(yīng)。當(dāng)不能監(jiān)測血清米托坦水平時(shí)，對于高危疾病患者，建議提高米托坦用藥劑量(最高可達(dá)5～6 g/d)，并且根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行調(diào)整。有些體弱、消瘦、厭食的患者可能無法耐受超過2 g/d的劑量。狀態(tài)良好的患者可采用從大劑量快速增加的方案給予米托坦(2周內(nèi)從4 g/d快速增加至治療劑量)[18-19]。該方案有可能縮短米托坦血藥濃度達(dá)到治療水平的時(shí)間，但需要更密切的隨訪、臨床監(jiān)測和米托坦水平監(jiān)測，并且副作用發(fā)生率可能更高。在治療期間，米托坦輔助治療的療效要定期評估：監(jiān)測疾病是否復(fù)發(fā)的影像學(xué)檢查應(yīng)包括胸腹盆腔CT或MRI，起初每3個(gè)月1次，持續(xù)2年；然后每4～6個(gè)月1次，持續(xù)5年。雖然氟-脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(F-deoxyglucose positron emission tomograph，F(xiàn)DG-PET)用于治療后監(jiān)測的作用尚不明確，但在檢測局部復(fù)發(fā)方面比CT更敏感，而CT在識別肺或腹膜的小轉(zhuǎn)移灶方面更敏感[19-20]。對于更晚期疾病，優(yōu)選PET/CT掃描評估化療效果，能在CT之前預(yù)測治療反應(yīng)[21]。

5.2 相關(guān)生化檢測及不良反應(yīng)對于激素分泌型ACC已完全切除的患者，每3個(gè)月1次激素過多復(fù)發(fā)的監(jiān)測，持續(xù)2年；根據(jù)初始腫瘤分泌的類固醇激素種類，通過檢測以下類固醇腫瘤標(biāo)志物來進(jìn)行該監(jiān)測：皮質(zhì)醇(在早晨應(yīng)用氫化可的松之前檢測)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、雄烯二酮、睪酮、雌二醇或鹽皮質(zhì)激素等。目前24 h UFC排泄仍然是反映皮質(zhì)醇的最好指標(biāo)[21]。

當(dāng)劑量超過4 g/d時(shí)，米托坦最常見的不良反應(yīng)為乏力、惡心、嘔吐、厭食，也可出現(xiàn)皮疹、腹瀉、嗜睡、鎮(zhèn)靜、意識模糊、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、男性乳房發(fā)育、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、出血時(shí)間延長、血尿以及兒童的可逆性生長停滯[22-23]。其他不良反應(yīng)包括高膽固醇血癥、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶濃度升高、低尿酸血癥和肝毒性，但氨基轉(zhuǎn)移酶或膽紅素的顯著升高不常見。如果需要應(yīng)用他汀類藥物來治療血脂異常，應(yīng)考慮與米托坦藥物相互作用較少的普伐他汀和瑞舒伐他汀。對于惡心，應(yīng)使用甲氧氯普胺或5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊)進(jìn)行治療；使用易善復(fù)、雙環(huán)醇等保護(hù)肝臟；法莫替丁、奧美拉唑等減少胃腸黏膜影響；彌可保、復(fù)合維生素B等改善神經(jīng)系統(tǒng)損害。使用米托坦通常會(huì)引起正常腎上腺的萎縮和/或類固醇生成抑制，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇缺乏。糖皮質(zhì)激素替代治療是必要的。球狀帶對米托坦的腎上腺抑制作用的抵抗性更強(qiáng)，故可能在治療幾個(gè)月后才發(fā)生醛固酮缺乏。無論是用作輔助治療或治療晚期疾病，對于接受米托坦治療的患者，均應(yīng)密切監(jiān)測血液中鈉、鉀、肌酐、ACTH以及24 h UFC水平，避免出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退和急性高鉀血癥。由于不能預(yù)測患者出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥的時(shí)間，在米托坦治療啟動(dòng)時(shí)即開始給予糖皮質(zhì)激素替代治療。對于所有正在使用米托坦的患者，給予氫化可的松替代治療(30～50 mg/d，分2～3次給藥)。接受米托坦治療的患者應(yīng)佩戴醫(yī)療警示腕帶，且應(yīng)接受在應(yīng)激狀態(tài)下增加氫化可的松劑量的指導(dǎo)。對于存在殘余ACC及持續(xù)性高皮質(zhì)醇血癥的患者，延緩糖皮質(zhì)激素替代治療。米托坦可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶，從而使皮質(zhì)醇、地塞米松和氟氫可的松的代謝率增加[24-26]。發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退未充分治療可加重米托坦誘導(dǎo)的副作用，并降低患者對該藥的耐受性。短期嘗試使用更高劑量的糖皮質(zhì)激素可能減輕一些由皮質(zhì)醇替代治療不充分引起的不良反應(yīng)，從而允許繼續(xù)使用同樣劑量的米托坦。

測定血清米托坦水平和24 h UFC，評估其副作用可指導(dǎo)米托坦和氫化可的松用藥。如果糖皮質(zhì)激素治療不能減輕其不良反應(yīng)，就需暫時(shí)停用米托坦，然后以較低的劑量重新使用。測定毛發(fā)中的皮質(zhì)醇水平可能最終對評估ACC的長期氫化可的松替代治療有幫助[26-27]。米托坦也可最終導(dǎo)致醛固酮缺乏。與糖皮質(zhì)激素替代治療不同，如果沒有減低的證據(jù)，不要一開始就應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素替代治療。建議在每次就診時(shí)監(jiān)測血壓，每3個(gè)月監(jiān)測血清鉀，每6個(gè)月監(jiān)測血漿腎素。如果患者出現(xiàn)體位性低血壓、低鈉血癥或高鉀血癥，并且血漿腎素活性升高，應(yīng)懷疑鹽皮質(zhì)激素缺乏。米托坦具有直接抑制促甲狀腺激素分泌的作用[28-29]。由于接受米托坦治療的患者經(jīng)常出現(xiàn)乏力，應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能。

5.3 聯(lián)合治療早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，ki-67高(>20%)或有廣泛的血管侵犯/腔靜脈癌栓的患者，可以考慮聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療和米托坦治療[4]。高危患者在手術(shù)切除后不久即開始接受依托泊苷(一次165 mg/m2)和順鉑(一次90 mg/m2)治療，每3～4周為1個(gè)周期，持續(xù)至少6個(gè)周期，患者在29～109個(gè)月后有所緩解。多變量分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤大小、靜脈癌栓、ki-67均與總生存期顯著相關(guān)；其中，ki-67是最重要的預(yù)后因素。ki-67<10%、10%～19%以及>20%的患者的中位無復(fù)發(fā)生存期分別為53、32、9個(gè)月；相應(yīng)的中位總生存期分別為181、114、42個(gè)月[28-29]。對ACC未完全切除、腫瘤分期為Ⅲ期或手術(shù)時(shí)有腫瘤溢出的所有患者，以及所有高級別ACC(>20個(gè)核分裂象/50 HPF)患者加用術(shù)后放療(radiation therapy，RT)。輔助放療的獲益僅限于改善局部控制，可在術(shù)后(最好在12周內(nèi))盡快開始放療，肝臟轉(zhuǎn)移者介入治療效果良好[29]。

專家共識推薦：ACC的藥物治療涉及到化療藥米托坦和外源性糖皮質(zhì)激素，涉及肝臟損傷、胃腸道反應(yīng)、甲狀腺功能減退、構(gòu)音障礙等不良反應(yīng)的預(yù)防，同時(shí)還涉及順鉑為基礎(chǔ)的EDP化療、免疫抑制劑等，因此需要多學(xué)科討論，制定方案，并監(jiān)測血藥濃度，規(guī)律復(fù)查腎上腺皮質(zhì)激素變化、血常規(guī)、肝腎脂全及腫瘤相關(guān)標(biāo)記物。

5.4 其他治療方法對于局限性、可切除的同時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移灶或伴肺轉(zhuǎn)移灶的罕見病例，也可考慮手術(shù)切除[30-34]。如果手術(shù)能消除大部分腫瘤負(fù)荷，或者能減輕其他方法難以控制的嚴(yán)重皮質(zhì)醇增多癥，亦可能適合切除局部復(fù)發(fā)病灶；然而，術(shù)后的恢復(fù)可能會(huì)比較慢，導(dǎo)致全身性治療延遲[5]。因此，該方案只用于存在無法控制的有癥狀激素過多的特定患者，或者器官侵犯或壓迫導(dǎo)致緊迫危險(xiǎn)的特定患者。與未接受切除的患者相比，接受手術(shù)的患者長期生存率更高：局部復(fù)發(fā)病灶完全切除與不完全切除患者的5年生存率分別為57%和0[34]。

對新輔助化療的反應(yīng)可能有助于確定能否從手術(shù)干預(yù)中獲益。對于不能切除且引起局部癥狀的局部腫瘤，以及有癥狀的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶(如骨轉(zhuǎn)移灶[35])，進(jìn)行放療有緩解癥狀的獲益。立體定向放射外科治療可能對體能狀態(tài)良好且轉(zhuǎn)移灶局限于腦、肺或肝的患者有益。對不能手術(shù)切除的原發(fā)性腫瘤，特別是直徑小于5 cm的腫瘤，經(jīng)皮射頻消融術(shù)(radio frequency ablation,RFA)可提供短期局部控制，其對生存的長期影響尚不清楚。RFA也被用于治療肝臟小轉(zhuǎn)移灶[36]。

美替拉酮治療ACC患者皮質(zhì)醇增多癥，可在3～7 d內(nèi)使皮質(zhì)醇血液濃度恢復(fù)正常。如果美替拉酮未能使皮質(zhì)醇濃度恢復(fù)正常，可以將其與酮康唑和米托坦聯(lián)合使用。治療選擇受到各個(gè)國家可用藥物的影響。對于ACC患者，建議美替拉酮的初始劑量為250 mg/次，4次/d，并可逐漸增加到最多6 g/d。如果單用美替拉酮療效不佳或不能耐受，則加用酮康唑，初始劑量為200 mg/次，3次/d，按需每日增加劑量，直至400 mg/d，3次/d。更高的劑量通常不會(huì)更有效。初始時(shí)通過頻繁測定24 h UFC水平可以在數(shù)日內(nèi)評估其治療效果。為了充分控制病情，可能需要將這2種藥物與米托坦三藥聯(lián)用。在病情嚴(yán)重且不受控制的情況下，加用米非司酮可能是有益的，這是一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑[22]。對于有皮質(zhì)醇增多癥且正在接受美替拉酮治療的患者，由于鹽皮質(zhì)激素去氧皮質(zhì)酮的生成增多，可出現(xiàn)鹽潴留和高血壓。在這種情況下，我們常規(guī)使用鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑(螺內(nèi)酯或依普利酮)或阿米洛利，必要時(shí)加用利尿劑和其他降壓藥物。當(dāng)聯(lián)合使用保鉀利尿劑和鉀補(bǔ)充劑時(shí)，必須密切監(jiān)測血清鉀水平，因?yàn)樵谄べ|(zhì)醇增多癥得到控制或者腎功能受損時(shí)，可出現(xiàn)急性高鉀血癥。充分控制糖尿病和高血壓也很重要。盡管在有雄激素過多的良性腎上腺疾病女性患者中，有經(jīng)常使用螺內(nèi)酯來控制雄激素效應(yīng)者，但是對于血清雄激素水平非常高的ACC患者，螺內(nèi)酯往往無效。 對于可分泌雌激素的罕見ACC，可以采用任一種抗雌激素療法(例如他莫昔芬)進(jìn)行治療。

6 預(yù) 后

決定ACC預(yù)后最重要的臨床因素為疾病分期和切除的完全程度[28,35]。法國一項(xiàng)納入253例患者的研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期(轉(zhuǎn)移性)患者的5年總體生存率分別為66%、58%、24%和0。不管腫瘤分期如何，不完全切除均與較差的預(yù)后相關(guān)(中位生存期一般不到1年)[5-6]。一項(xiàng)來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的報(bào)道闡述了切緣狀態(tài)對預(yù)后的影響，即切緣無腫瘤累及、切緣有鏡下累及、肉眼可見切緣累及的ACC患者5年總體生存率分別為46%、21%、10%。除了分期和切除的完全程度，病理學(xué)/形態(tài)學(xué)因素也影響ACC的生物學(xué)行為。ACC的組織學(xué)表現(xiàn)可從輕度異型性到由畸形巨細(xì)胞組成的高度間變性腫瘤。目前廣泛應(yīng)用的WEISS多因素評分系統(tǒng)基于9項(xiàng)組織病理學(xué)特征(核分級、核分裂率、不典型核分裂、透明細(xì)胞組成、彌漫性結(jié)構(gòu)、腫瘤壞死、靜脈結(jié)構(gòu)、竇結(jié)構(gòu)或腫瘤包膜侵犯)，只符合2項(xiàng)或以下標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤通常被認(rèn)為是良性的，這些標(biāo)準(zhǔn)作為預(yù)后因素得到了證實(shí)[28]。一項(xiàng)納入124例ACC患者的研究中，疾病進(jìn)展的重要預(yù)測因素包括：就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血管、腫瘤包膜或鄰近器官腫瘤侵犯，存在腫瘤壞死、較高的核分裂率、不典型核分裂。一項(xiàng)納入92例惡性ACC患者的研究探討了聯(lián)合運(yùn)用腫瘤分期和核分裂率來評估預(yù)后的效果，識別出了3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組：低風(fēng)險(xiǎn)組(分期Ⅰ/Ⅱ期且核分裂率≤9/50 HPF)、中風(fēng)險(xiǎn)組(分期Ⅰ/Ⅱ期且核分裂率>9/50 HPF，或分期Ⅲ/Ⅳ期且核分裂率≤9/50 HPF)、高風(fēng)險(xiǎn)組(分期Ⅲ/Ⅳ期且核分裂率>9/50 HPF)，3組患者的平均無病生存期(分別為62個(gè)月、17個(gè)月和12個(gè)月)和總生存期(研究期間未達(dá)到、66個(gè)月和26個(gè)月)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷時(shí)年齡較大、ki-67評分>20%以及皮質(zhì)醇分泌過多都被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的高危因素[15]。一些研究提出tp53突變、β-連環(huán)蛋白突變、ERCC1、IGF2、SF1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1以及低SGK1(血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶-1)基因表達(dá)是預(yù)后不良預(yù)測指標(biāo)的潛在價(jià)值[11,27]。

7 隨訪計(jì)劃

術(shù)后腎上腺癌復(fù)發(fā)比較常見，即使進(jìn)行了腎上腺癌根治性全切+淋巴組織清掃術(shù)也可能復(fù)發(fā)，及時(shí)明確復(fù)發(fā)時(shí)間可以影響后續(xù)治療方案。因此，我們推薦每3個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查(胸部CT和腹部的CT或者M(jìn)RI)，同時(shí)聯(lián)合檢測血清皮質(zhì)醇水平。經(jīng)過最初的2年隨訪后，可以逐漸延長影像學(xué)檢查的隨訪間期。不過，仍然建議如果要獲取隨訪患者無病生存的證據(jù)，術(shù)后至少要隨訪10年。對于那些病情比較嚴(yán)重的患者，制定個(gè)體化方案，根據(jù)治療方案不同確定影像學(xué)的隨訪時(shí)間。

編寫專家組(按單位拼音首字母排序)

李漢忠 北京協(xié)和醫(yī)院

紀(jì)志剛 北京協(xié)和醫(yī)院

張 波 北京協(xié)和醫(yī)院

張玉石 北京協(xié)和醫(yī)院

盧 琳 北京協(xié)和醫(yī)院

鄧建華 北京協(xié)和醫(yī)院

劉 鑫 北京協(xié)和醫(yī)院

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院

張 爭 北京大學(xué)第一醫(yī)院

蔣紹博 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

孫?？?上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

朱育春 四川大學(xué)華西醫(yī)院

孟 哲 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

宋文斌 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院