楊德輝 郭翠翠

尿毒癥(uremia)即慢性腎功能衰竭，是慢性腎功能不全的嚴(yán)重階段，為各種腎臟疾病持續(xù)發(fā)展的結(jié)局，主要表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)代謝紊亂，酸堿平衡失調(diào)和全身各系統(tǒng)癥狀[1]，治療方式主要有透析(血液透析和腹膜透析)治療、腎移植。由于腎源的缺乏及經(jīng)濟(jì)條件等因素限制，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)成為目前尿毒癥患者最主要的治療方式。流行病學(xué)顯示，全球尿毒癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。有研究顯示，尿毒癥患者在患尿毒癥前精液質(zhì)量及生育能力與常人無(wú)異；患尿毒癥后，患者精子的活動(dòng)力、 活動(dòng)率、濃度與正常形態(tài)相比均顯著下降，導(dǎo)致生育力(fertility)下降，然而血液透析治療并不能改善尿毒癥患者的生育力，應(yīng)引起足夠重視[3]。本文通過(guò)1例尿毒癥男性不育患者接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)成功獲得妊娠并成功分娩的案例，探討這類患者接受助孕治療時(shí)涉及的倫理問(wèn)題，為今后工作中遇到類似患者提供應(yīng)對(duì)策略。

1 臨床資料

患者段某，37歲，初婚，因“妻人流術(shù)后未避孕未育2年”就診。平時(shí)性生活4次/月～5次/月，無(wú)勃起及射精功能障礙。2017年6月妻早孕人流1次，此后未避孕，一直未育。2019年6月～7月2次精液分析：濃度分別為(60.37×106)/ml、(50.53×106)/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子百分率分別為23.21%、45.33%，正常形態(tài)精子百分率分別為2.43%、3.35%，染色體核型分析正常。2014年診斷為IgA腎病、慢性腎功能衰竭，定期在本市中醫(yī)院做血液透析治療(3次/周)。就診時(shí)精神狀態(tài)好，血壓142/102mmHg(未服用降壓藥)，否認(rèn)腎病家族史。身高170cm，體重55kg，體質(zhì)指數(shù)19.03。

妻子吳某，28歲，再婚。平素月經(jīng)周期規(guī)律，與前夫育有1女，人流2次。曾多個(gè)自然周期監(jiān)測(cè)排卵均有優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)并排卵，指導(dǎo)同房未孕。2019年6月子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)提示：雙側(cè)輸卵管通暢。2019年10月、11月于筆者所在醫(yī)院行夫精人工授精(artificial insemination by husband，AIH)2次均未孕后，要求體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕。

診斷：(1)繼發(fā)性不孕癥；(2)男方尿毒癥；(3)男方高血壓?；颊叻驄D已行2次AIH均未孕，其妻的腎源配型合適，夫妻計(jì)劃生育孩子后進(jìn)行腎移植，本中心就“該尿毒癥男性不育患者是否可以接受IVF-ET助孕”提交本院生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論，經(jīng)過(guò)充分討論最終一致認(rèn)為：該患者目前一般情況良好，無(wú)目前相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的不適宜生育的禁忌證，有ART助孕指征，可行輔助生殖。遂于2019年12月為該夫婦實(shí)施IVF-ET助孕，予拮抗劑方案超促排卵，獲卵8枚，IVF-ET后第3天卵裂期胚胎2枚，冷凍可利用囊胚1枚。胚胎移植后給予常規(guī)黃體支持，移植后14天血β-人絨毛膜促性腺激素(β human chorionic gonadotropin，β-HCG) 332IU/L，移植后37天B超提示宮內(nèi)單胎妊娠，繼續(xù)黃體支持至妊娠12周。孕39+2周順產(chǎn)1男孩，體重3 440g，身長(zhǎng)50cm，外觀未見(jiàn)異常。

2 尿毒癥男性生育現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)外很多研究表明，全球尿毒癥的發(fā)病率逐年升高[2]。由于尿毒癥代謝產(chǎn)物潴留的病理特征，其中的毒素等物質(zhì)損害了患者的睪丸，從而影響睪丸的生精功能，使患者精液質(zhì)量降低[4]，導(dǎo)致生育能力下降，繼發(fā)不育；且某些治療尿毒癥的藥物可能影響精子的受精能力、胚胎的發(fā)育潛能及胚胎的著床過(guò)程等。MHD是目前尿毒癥患者最主要的治療方式，但MHD并不能改善尿毒癥患者的生育力。因此對(duì)有生育要求的患者，生殖科醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)其積極備孕，適時(shí)提供適宜的助孕策略，助其盡早完成生育。

3 尿毒癥男性助孕存在的問(wèn)題

3.1 對(duì)自身的風(fēng)險(xiǎn)

生育權(quán)是公民的一項(xiàng)基本人權(quán)，若患者一般情況良好，無(wú)目前相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定的不適宜生育的禁忌證，其生育的權(quán)利應(yīng)當(dāng)受到尊重。然而“試管嬰兒”的成功率不是百分之百，可能需要多個(gè)周期助孕，甚至多周期后仍無(wú)果，在長(zhǎng)期助孕過(guò)程中隨時(shí)可能出現(xiàn)病情加重、惡化，甚至死亡。且IVF-ET價(jià)格不菲，多周期助孕不僅耗費(fèi)財(cái)力增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使后續(xù)的治療捉襟見(jiàn)肘，還耗費(fèi)精力更容易導(dǎo)致患者精神緊張、情緒焦慮，從而進(jìn)一步加重病情。本案中患者堅(jiān)持待妻成功生產(chǎn)后再行腎移植手術(shù)，這可能延誤其治療時(shí)機(jī)；還有患者怕藥物影響精子，而選擇不使用治療腎病的藥物，耽誤治療，這些均不利于患者健康和利益。本案例中夫妻感情牢固，家庭經(jīng)濟(jì)條件較好，且已找到合適的腎源配型，該夫妻僅經(jīng)歷一個(gè)IVF-ET周期便成功妊娠，并順利產(chǎn)下一孩。然并非所有人都能如此幸運(yùn)，醫(yī)生應(yīng)重視尿毒癥患者助孕過(guò)程中其自身面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 對(duì)子代的風(fēng)險(xiǎn)

3.2.1 子代安全性

健康權(quán)是每個(gè)生命體的一項(xiàng)基本權(quán)利，ART子代的安全性則是健康權(quán)中最基本、最核心的權(quán)益。ART幫助大部分不孕癥夫婦解決了生育難題，但這種生育方式有悖于人類繁衍的“優(yōu)勝劣汰、適者生存”的自然規(guī)律。ART發(fā)展至今僅有40余年，目前尚無(wú)研究顯示尿毒癥本身對(duì)子代的安全性有不良影響，由于尿毒癥患者的ART子代較少，尿毒癥對(duì)子代安全性是否有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，尚需多中心、前瞻性、大樣本的對(duì)照研究加以證實(shí)。但尿毒癥常常導(dǎo)致少弱精子癥甚至重度少弱精子癥，這類患者的受精方式多采用卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)，有研究顯示ICSI增加單胎子代非染色體出生缺陷、心血管缺陷以及雙胎子代的染色體缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，ICSI還可能是子代認(rèn)知能力障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。因此在實(shí)施ART過(guò)程中，不僅要解決不孕癥夫婦的生育權(quán)問(wèn)題，更要重視ART子代的安全性問(wèn)題[6]。本案中患者精子條件尚可，醫(yī)生首先給予AIH再行IVF-ET助孕。

3.2.2 子代的成長(zhǎng)環(huán)境

ART子代對(duì)家長(zhǎng)而言極為珍貴，往往會(huì)受到過(guò)度保護(hù)甚至溺愛(ài)，有觀點(diǎn)認(rèn)為這種子代背負(fù)的期望及成長(zhǎng)壓力更大，發(fā)生身心疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。目前，ART耗費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用對(duì)于大多數(shù)家庭來(lái)說(shuō)仍是一筆不小的開(kāi)支。本案例中患者需要較長(zhǎng)時(shí)期做血液透析治療以維持生命，加之后期的腎移植手術(shù)、終身排異治療，需花費(fèi)巨額醫(yī)療費(fèi)用，甚至可能因此負(fù)債累累、因病致貧。且因受疾病影響，不能給予孩子常規(guī)家庭應(yīng)有的親子關(guān)系。對(duì)于這樣一種狀況的家庭，ART子代的成長(zhǎng)一方面可能存在經(jīng)濟(jì)壓力，另一方面如果子代有出生缺陷/重大疾病或成長(zhǎng)過(guò)程中未達(dá)到父母期望(如學(xué)習(xí)成績(jī)不夠優(yōu)秀)，父母很有可能將家庭矛盾、經(jīng)濟(jì)危機(jī)等統(tǒng)統(tǒng)歸咎于子代，親子關(guān)系日漸疏遠(yuǎn)，這樣的成長(zhǎng)環(huán)境不利于子代的身心健康發(fā)展。

3.2.3 子代心理健康

有研究報(bào)道尿毒癥患者M(jìn)HD的 1 年死亡率約為 10%～20%[8]，5年生存率僅有46%[4]。每個(gè)孩子都希望有一個(gè)完整的家，希望在自己的成長(zhǎng)過(guò)程中有父母陪伴。對(duì)一個(gè)未成年的孩子而言，父母即是全部，失去雙親中任何一方都會(huì)令孩子的世界坍塌，孩子將要面臨單親家庭成長(zhǎng)問(wèn)題，不僅要承受更大的社會(huì)源性壓力(如孩子間爭(zhēng)斗、鄰里鄙視)，甚至還要負(fù)擔(dān)家庭責(zé)任。受尿毒癥預(yù)后的影響，其子女有可能面臨一出生就失去父親，或幼年時(shí)期喪失父親，其成長(zhǎng)過(guò)程中缺失父親監(jiān)護(hù)、缺失父愛(ài)等問(wèn)題會(huì)對(duì)其身心健康帶來(lái)不利的影響，其成年后罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[9]。這些均不利于子代的心理健康。

3.3 對(duì)配偶的風(fēng)險(xiǎn)

本案例中女方28歲，卵巢儲(chǔ)備功能正常，HSG提示雙側(cè)輸卵管通暢，本可以期待自然妊娠，但因男方的病情需借助ART。ART治療過(guò)程中超促排卵時(shí)局部注射藥物引起的疼痛、不良反應(yīng)，取卵時(shí)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)等近期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及身體、心理的應(yīng)激反應(yīng)都可能給女性健康造成潛在的危害。試管嬰兒與自然妊娠相比，自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率也是升高的。目前大家公認(rèn)ART子代是“珍貴兒”，剖宮產(chǎn)率亦增加。本案中由于尿毒癥預(yù)后的不確定性，其妻除了承受上述ART自身的各種風(fēng)險(xiǎn)及孕期并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局和生育風(fēng)險(xiǎn)，還要面臨可能隨時(shí)失去丈夫的風(fēng)險(xiǎn)，承擔(dān)獨(dú)自生育、養(yǎng)育子女的責(zé)任，其艱辛非常人能體會(huì)。

4 倫理思考

ART只是治療不孕癥的一種醫(yī)療手段，其實(shí)施過(guò)程中面臨著各種倫理爭(zhēng)議。

4.1 患者有利

中國(guó)人的傳統(tǒng)觀念：不孝有三，無(wú)后為大。尿毒癥患者仍享有生育權(quán)。尿毒癥患者如能成功妊娠并生育子女，有利于改善并提高患者的生存質(zhì)量。但尿毒癥患者自身面臨的疾病風(fēng)險(xiǎn)不可忽視，即便部分患者行了親屬同種異體腎移植手術(shù)，數(shù)年后也可能再次出現(xiàn)移植腎功能衰竭，需要再行血液透析、再次腎移植手術(shù)，往往這類患者合并腎性高血壓、腎性貧血，身體素質(zhì)不容樂(lè)觀。本案例中雖然患者目前身體狀況良好，但隨著時(shí)間的推移和疾病的發(fā)展，可能助孕尚未完成，隨時(shí)會(huì)出現(xiàn)病情惡化甚至不幸離世的悲劇。因此在為此類患者實(shí)施ART助孕前，應(yīng)組織腎病內(nèi)科、泌尿外科、男科、生殖醫(yī)學(xué)、心理學(xué)等相關(guān)學(xué)科會(huì)診，充分評(píng)估患者病情：身體一般情況良好、病情平穩(wěn)者是否可以期待生育完成，再行相關(guān)治療如腎移植手術(shù)；身體狀況一般者是否可以一邊治療一邊接受輔助生育，此時(shí)應(yīng)注意治療藥物的選擇，應(yīng)盡量選擇對(duì)精子影響最小甚至幾近沒(méi)有影響的藥物；對(duì)于病情不允許期待者，是否可于治療前行生育力保存，凍存精子，可考慮多次取精凍存；或者妻子行超促排卵、取卵，獲得一定數(shù)量?jī)?yōu)質(zhì)或可利用胚胎以凍存胚胎，但需充分告知凍精/凍胚的風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用。總之，在為這類患者實(shí)施助孕時(shí)應(yīng)以患者的安全和根本利益為前提，充分權(quán)衡患者的生育權(quán)與健康權(quán)，遵循有利于患者的原則。由于尿毒癥疾病轉(zhuǎn)歸的不確定性，為尊重患者的生育權(quán)，醫(yī)患雙方須提前明確冷凍胚胎及凍精的處置問(wèn)題。

4.2 知情同意

因尿毒癥病程往往已較長(zhǎng)，且隨著病情不斷發(fā)展，尿毒癥對(duì)男性生育力的不利影響會(huì)日益嚴(yán)重，抓緊時(shí)間完成生育已是刻不容緩。醫(yī)務(wù)人員不僅要充分告知患者夫婦實(shí)施ART的必要性、周期長(zhǎng)短、每周期的大致費(fèi)用、ART伴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、ART出生的孩子須接受長(zhǎng)期隨訪及助孕過(guò)程中若患者病情變化，患者夫婦有權(quán)在任何時(shí)候要求中止實(shí)施ART，并且不會(huì)對(duì)其今后的治療產(chǎn)生不利影響等常規(guī)事項(xiàng)，還應(yīng)充分告知實(shí)施ART助孕過(guò)程中，尿毒癥患者自身及其子代、配偶可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。本案例中患者夫婦計(jì)劃待妻產(chǎn)子后方行腎移植手術(shù)，但究竟多長(zhǎng)時(shí)間能獲得妊娠、什么時(shí)候能成功分娩并抱嬰回家，都不得而知，應(yīng)充分告知期待時(shí)間較長(zhǎng)可能延誤治療等不可控因素。醫(yī)方有告知的義務(wù)，患方有知情的權(quán)利，這是醫(yī)療界普遍的溝通方式，對(duì)于不孕不育癥人群，應(yīng)采取醫(yī)患共同決策之共同參與模式[10-11]進(jìn)行溝通、交流，醫(yī)方以通俗的語(yǔ)言講解涉及的醫(yī)學(xué)理論知識(shí)，患方參與探討、發(fā)表見(jiàn)解，盡量在有限的時(shí)間、精力下取得醫(yī)患相互信任，并尊重患方的意愿，真正做到以患者為中心，最終待患者夫婦權(quán)衡利弊后自愿決定是否接受助孕治療，并自愿簽署書(shū)面知情同意書(shū)后方可為其實(shí)施ART助孕。

4.3 保護(hù)后代

醫(yī)務(wù)人員不僅要尊重患者的生育權(quán)，也須遵循保護(hù)后代的倫理原則。尿毒癥常累及全身各系統(tǒng)，患者身體素質(zhì)每況愈下，日常生活往往需要家人照顧，其精力、體力受限，不能很好地陪伴并參與孩子成長(zhǎng)過(guò)程中的親子活動(dòng)，可能導(dǎo)致親子關(guān)系疏遠(yuǎn)；尿毒癥患者需要長(zhǎng)期做血液透析治療以維持生命，持續(xù)投入的治療費(fèi)用對(duì)于一般家庭是一筆不小的負(fù)擔(dān)，若有幸找到配型合適的腎源尚需高額醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行腎移植手術(shù)，給子代的成長(zhǎng)帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)壓力，更有甚者幼小年紀(jì)就要負(fù)擔(dān)起照顧家庭的重?fù)?dān)或因經(jīng)濟(jì)危機(jī)而被嫌棄，亦不利于維系親子關(guān)系；尿毒癥的不良預(yù)后致子代成長(zhǎng)過(guò)程中父親監(jiān)護(hù)缺失可能引發(fā)有關(guān)子代撫養(yǎng)的社會(huì)問(wèn)題。這些不利因素可能影響子代的身心健康和成長(zhǎng)，有悖于有利于后代的倫理原則。因此，在為尿毒癥不育患者實(shí)施ART助孕前，應(yīng)充分評(píng)估患者子代可能的成長(zhǎng)環(huán)境是否有利于其心理健康、身體健康及健康成長(zhǎng)，讓患方權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否堅(jiān)持助孕。實(shí)施ART助孕時(shí)，嚴(yán)格把握受精方式適應(yīng)證，眾所周知，受精方式越接近自然越好，即能IVF受精則不用ICSI授精，盡量采用影響小的受精方式以規(guī)避或減少ART對(duì)子代安全性的影響。另外，由于遺傳因素在尿毒癥的發(fā)生發(fā)展中的作用，助孕前應(yīng)建議尿毒癥患者行相關(guān)遺傳基因篩查，評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)，以確保子代的安全。本案例中患者否認(rèn)家族腎臟病史，拒絕行遺傳基因篩查。對(duì)于男性為尿毒癥患者的家庭，要本著“有利于后代”的原則，充分對(duì)后代的成長(zhǎng)條件及子代安全性進(jìn)行評(píng)估。

4.4 倫理監(jiān)督

本案例中，首先要與該尿毒癥患者夫婦進(jìn)行充分知情告知、溝通，確認(rèn)該夫婦雙方均有迫切的助孕意愿且有經(jīng)濟(jì)實(shí)力足以撫育后代后，就“該尿毒癥男性不育患者夫婦是否可以接受ART治療”提交筆者所在醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，并召開(kāi)倫理會(huì)議，針對(duì)尿毒癥患者的生育權(quán)可能與其健康權(quán)的沖突，生育權(quán)與其子代、配偶利益之間的矛盾等倫理問(wèn)題進(jìn)行充分討論，指示應(yīng)以患者的健康權(quán)為前提，遵循患者及其子代、配偶利益最大化原則，最終確定是否為該夫婦實(shí)施ART。

綜上所述，自1978年第一例試管嬰兒誕生至今， ART取得了飛速的發(fā)展，ART不僅用于治療不孕癥，也為阻斷單基因遺傳病和因?yàn)榧膊⌒枰Ρ４娴幕颊邘?lái)了福音。但ART也是一把雙刃劍，造福人類的同時(shí)，可能也存在巨大的安全及倫理隱患。隨著醫(yī)療水平不斷提高，尿毒癥患者生存質(zhì)量得以改善，越來(lái)越多的尿毒癥患者求助ART完成其生育愿望。生殖科醫(yī)師接診尿毒癥不育患者時(shí)，嚴(yán)格掌握助孕醫(yī)學(xué)指征，做到既要尊重患者的生育權(quán)，又要保護(hù)子代及其配偶的權(quán)益，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，征得患方充分知情同意，在生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督指導(dǎo)下開(kāi)展臨床工作，日臻完善對(duì)尿毒癥不育群體的管理和服務(wù)。