曹 娟，王紅怡，霍開明，吳振奎，陳慧玉

(1.海南現代婦女兒童醫(yī)院兒科，海南 海口 571100；2.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒科，海南 ?？?570311)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)具有高致殘率等特點，是造成新生兒后期神經功能障礙和死亡的一個主要原因[1]。既往研究指出，采用全身亞低溫療法進行治療不僅可有效降低患兒全身溫度，而且可有效調節(jié)患兒腦部耗氧量，從而具有保護神經元的作用[2]。單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉為含有唾液酸的鞘糖脂，由神經酰胺和寡糖鏈組成，能輕易透過血腦屏障，下調興奮性氨基酸水平，減輕機體神經毒性，促進神經元生長分化，有助于治療HIE。為此，本文通過前瞻性隨機對照研究，分析單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉聯合亞低溫對HIE患兒血清炎癥因子、神經損傷及神經行為的影響，旨在探究單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉聯合亞低溫在HIE患兒中的治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月至2019年6月于海南現代婦女兒童醫(yī)院收治的HIE新生兒84例為研究對象。納入標準：①1min Apgar評分≤3分；②足月兒；③獲得患兒家屬知情同意；④具有全身亞低溫治療的適應證。排除標準：①合并其他先天性疾病；②宮內感染；③顱內出血者；④母親伴有藥物依賴史、吸毒史；⑤中途退出研究。將所有研究對象隨機分為對照組和聯合組各42例。對照組男24例、女18例，孕周(39.78±1.85)周，剖宮產15例、陰道分娩27例，1min Apgar評分(2.92±0.23)分，出生體重(3 002.13±346.75)g，出生時間(7.63±1.27)h，臍動脈血pH(6.53±1.37)。聯合組男16例、女26例，孕周(39.95±2.13)周，剖宮產19例、陰道分娩23例，1min Apgar評分(2.86±0.26)分，出生體重(2 976.58±364.36)g，出生時間(7.54±1.31)h，臍動脈血pH(6.64±1.32)。兩組患兒男女比例、孕周等非研究臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經海南現代婦女兒童醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2治療方法

兩組首先均行常規(guī)對癥治療，包括控制血壓，限制液體輸入量，糾正水、電解質失衡，維持動脈血氣，降低顱內壓，營養(yǎng)支持治療，呼吸支持等。對照組采取單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉治療，將20mg單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉(國藥準字H20050184)溶于50mL 0.9% NaCl溶液內靜脈滴注治療10d，每天1次，間隔15d為1個療程，共治療3個療程。聯合組采取單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉+全身亞低溫治療，其中單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉的用法、用量與對照組相同；全身亞低溫療法：將患兒置于26℃的空調房，行全身亞低溫26～28℃的遠紅外輻射，將探頭置于患兒鼻咽部，控制患兒皮膚溫度為33.0～34.5℃，鼻咽部溫度控制在33.5～34.5℃，直腸溫度為34.0～35.0℃，亞低溫維持治療3d。

1.3觀察指標

分別于治療前和治療結束后，取兩組患兒清晨空腹外周靜脈血3mL，3 000r/min離心10min，分離血清，置于-80℃冰箱內保存待測。采用酶聯免疫吸附法對患兒血清神經損傷標志物和炎癥因子的水平進行檢測，試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。血清神經損傷標志物包括S100β蛋白、髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，血清炎癥因子包括白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。神經行為的改善狀況采用神經行為測定評分量表(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評價，該量表由一般反應、原始反射、主動肌張力、被動肌張力和行為能力5個項目組成，總分40分，以37～40分判為正常，反之為異常[3]。

1.4統(tǒng)計學方法

2結果

2.1治療前后兩組患兒血清炎癥因子的比較

治療后兩組患兒血清IL-1β、IL-6及TNF-α的含量均低于治療前(P<0.05)，且治療后聯合組患兒血清IL-1β、IL-6及TNF-α的含量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為4.982、5.894、5.791，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平比較Table 1 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment in the two groups of

2.2兩組患兒治療前后血清神經損傷標志物的比較

治療后，兩組患兒血清S100β蛋白、NSE及MBP的含量均降低(P<0.05)，且治療后聯合組血清S100β蛋白、NSE及MBP含量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為6.736、7.626、7.942，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清神經損傷標志物比較Table 2 Comparison of serum nerve injury markers before and after treatment in the two

2.3兩組患兒治療前后神經行為測定評分及不良反應的比較

治療后兩組患兒神經行為測定評分均明顯增高(P<0.05)，且治療后聯合組的神經行為測定評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.191，P<0.05)，見表3。兩組治療期間均未發(fā)生藥物及亞低溫不耐受或其他不良反應。

表3 治療前后兩組患兒神經行為測定評分比較分)Table 3 Comparison of neurobehavioral measurement scores of the two groups of children before

3討論

既往研究報道，亞低溫療法可阻滯多種炎性介質的釋放，從而可有效減輕機體炎癥狀態(tài)，改善腦缺血再灌注損傷[4]。另有研究指出，亞低溫療法可有效抑制腦細胞凋亡途徑，減輕反應基因抑制缺氧缺血的作用，從而在一定程度上具有保護神經功能的效果[5]。既往研究發(fā)現，新生兒HIE炎癥反應與機體內不同炎性細胞因子及患兒腦組織受損的過程存在顯著關系，特別是IL-1β、IL-6、TNF-α等均可引起機體發(fā)熱甚至休克等不同病理反應[6]。

3.1聯合治療對炎癥狀態(tài)的影響

IL-1β、IL-6、TNF-α均與HIE患兒的病理過程密切相關[7-9]。既往研究表明，IL-6作為重要的促炎癥反應因子之一，其對中樞神經系統(tǒng)不僅有著神經保護的作用，而且有著神經毒性的作用；TNF-α作為重要的細胞因子之一，是經單核巨噬細胞分泌而成，其在不同人體生理過程中發(fā)揮著顯著的調節(jié)作用[10]。本研究結果表明，在單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉靜脈滴注治療的同時，聯合應用全身亞低溫療法可有效抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等多種炎性介質的釋放，從而有效改善HIE患兒血清促炎因子的水平，抑制機體炎癥狀態(tài)。兩者聯合治療，可減輕神經毒性，增加腦血流量，減少腦組織氧耗，保護神經元，緩解HIE患兒腦部炎癥狀況。

3.2聯合治療對氧化應激和神經行為的影響

S100β蛋白、NSE、MBP均為神經氧化應激因子，亦是臨床常用于反映神經損傷的主要標志物。其中，S100β蛋白主要處于雪旺細胞、少突膠質細胞及星形膠質細胞中，可有效調節(jié)細胞形態(tài)，且在神經細胞分化方面具有重要作用，同時對神經可塑性具有一定影響。已有研究表明，外周血中S100β蛋白水平越高，預示著神經受損程度越嚴重，提示二者具有顯著正相關關系[11]。NSE是一種糖酵解過程中產生的催化酶，分布于中樞神經組織中，具有良好的穩(wěn)定性，在維持神經細胞生理功能方面具有重要的作用[12]。研究表明，在發(fā)生腦病后，因神經漿膜功能及結構受損，使得NSE自神經元胞內釋放并入腦脊液，進而滲入外周血，使得其在外周血中的水平明顯升高，這亦是判斷腦損傷的一項重要標志[13]。本研究顯示單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉靜脈滴注+全身亞低溫療法可有效改善HIE患兒神經行為，減輕神經損傷，對患兒神經功能具有一定的保護作用。原因可能為神經節(jié)苷脂能輕易透過血腦屏障，下調興奮性氨基酸水平，減輕機體神經毒性，促進神經元生長分化[14-15]。神經節(jié)苷脂可增加腦血流量，保護腦細胞膜，促進軸突生長，增強神經營養(yǎng)及重構[16]；亞低溫可減少腦組織氧耗，保護神經元，緩解鐵介導的神經毒性作用。兩者聯合可有效緩解HIE患兒腦部炎癥狀況，對其神經元細胞起到良好的保護作用，進而有助于改善患兒腦部神經功能，最終能夠促進疾病的康復[17]。

綜上所述，在單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉靜脈滴注治療的同時，聯合應用全身亞低溫療法可有效改善新生兒HIE血清促炎因子的水平，改善神經行為，減輕神經細胞損傷，因此該聯合療法具有潛在的臨床應用前景。