吳家睿

《希波克拉底誓言》被奉為醫(yī)學(xué)界的“圣經(jīng)”。為了保持這部誓言與時(shí)俱進(jìn)，從1948年起，世界醫(yī)學(xué)會(huì)每隔若干年就對(duì)它修訂一次，目前已做了八次修訂(現(xiàn)為《日內(nèi)瓦宣言》)。在現(xiàn)代版的《希波克拉底誓言》中，特別強(qiáng)調(diào)了醫(yī)學(xué)職業(yè)的規(guī)范性：“我將用良知和尊嚴(yán)，按照良好的醫(yī)療規(guī)范來(lái)踐行我的職業(yè)?！倍?dāng)今的醫(yī)學(xué)主流模式——“循證醫(yī)學(xué)”(evidence-based medicine)正是重視這種醫(yī)療規(guī)范的體現(xiàn)。不同于依賴于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，循證醫(yī)學(xué)主要依靠基于醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的“臨床實(shí)踐指南”(clinical practice guideline,簡(jiǎn)稱“臨床指南”)進(jìn)行醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)。臨床指南目前已經(jīng)被廣泛用于各種疾病的診療決策。美國(guó)的臨床指南庫(kù)——國(guó)家指南庫(kù)(National Guideline Clearinghouse)收錄近3 000個(gè)臨床指南，基本覆蓋了臨床的各種需求。同樣，中國(guó)醫(yī)學(xué)界也制定了大量的臨床指南，截至2016年已發(fā)表的臨床指南達(dá)到了664個(gè)[1]。然而，隨著精確醫(yī)學(xué)(precision medicine)時(shí)代的到來(lái)，臨床指南迎來(lái)了全新的、巨大的挑戰(zhàn)。

1 臨床證據(jù)：從減少試驗(yàn)偏倚到關(guān)注個(gè)體差異

臨床指南的價(jià)值源自臨床研究獲得的試驗(yàn)證據(jù)。由于從不同類型的臨床研究獲得的證據(jù)水平或質(zhì)量有所差別，因此國(guó)際醫(yī)學(xué)界把臨床證據(jù)分為了不同的等級(jí)。按照目前國(guó)際上廣泛認(rèn)可的“GRADE”分類標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”(randomized controlled trial，RCT)獲得的證據(jù)被認(rèn)為是高質(zhì)量的，定為1級(jí)。RCT之所以成為循證醫(yī)學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，主要有兩個(gè)特點(diǎn)：首先是基于臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范或指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如，受試者的數(shù)量通常要根據(jù)試驗(yàn)假設(shè)或臨床終點(diǎn)來(lái)進(jìn)行計(jì)算；其次是嚴(yán)格招募受試者并進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配。換句話說(shuō)，RCT通過(guò)這種嚴(yán)格控制的試驗(yàn)條件和受試者的隨機(jī)分組方式能夠顯著減少試驗(yàn)偏倚，盡可能地排除了個(gè)體差異對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，進(jìn)而讓試驗(yàn)結(jié)果能夠進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)和評(píng)判。

由此可見(jiàn)，通過(guò)RCT得到的臨床指南證據(jù)的最主要優(yōu)點(diǎn)是，建立了排除個(gè)體差異的規(guī)范性診療指導(dǎo)。但是，臨床指南的統(tǒng)計(jì)性證據(jù)給出的診治方案只是一種概率有效性，對(duì)于具體的個(gè)體而言，其療效往往不夠“精確”！據(jù)2015年Schork博士研究發(fā)現(xiàn)：“排在美國(guó)藥物銷售收入前十名的藥物有效率并不理想，其中有效率高的藥物是4名服藥人中1個(gè)有效，而差的藥物則是25名服藥人中1個(gè)有效。”[2]為了應(yīng)對(duì)RCT的非個(gè)體化研究特征帶來(lái)的精確性低的挑戰(zhàn)，國(guó)際上興起了重視個(gè)體化診療的“精確醫(yī)學(xué)”，并為此發(fā)展出了許多新型的臨床研究模式。

不久前，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)提出了一種稱為“主方案”(master protocols)的新型臨床試驗(yàn)。這種“主方案”試驗(yàn)包括了三種研究類型：籃型試驗(yàn)(basket trial)——針對(duì)多種疾病或疾病亞型的患者，研究單一的治療方案；傘型試驗(yàn)(umbrella trial)——針對(duì)同樣的疾病但分子變化不同的患者，研究多種治療方案；平臺(tái)試驗(yàn)(platform trial)——在單一疾病背景下以連續(xù)和動(dòng)態(tài)的方式研究多種治療方案，關(guān)鍵是要通過(guò)評(píng)估來(lái)動(dòng)態(tài)地調(diào)整這些藥物何時(shí)進(jìn)入或退出試驗(yàn)平臺(tái)[3]。

藥物的籃型試驗(yàn)和傘型試驗(yàn)?zāi)壳耙褟V泛開(kāi)展并獲得了一定的研究成果。例如，在一項(xiàng)針對(duì)TRK基因抑制劑Larotrectinib的“籃型試驗(yàn)”中，按照一個(gè)共同的靶標(biāo)——TRK基因融合突變，共納入了13種不同類型的55名實(shí)體瘤患者，發(fā)現(xiàn)在這些具有不同腫瘤類型的患者中僅有5人對(duì)該藥沒(méi)有很好的響應(yīng)，表明該藥適用于所有含TRK基因融合突變的腫瘤患者；美國(guó)FDA據(jù)此在2018年批準(zhǔn)了Larotrectinib上市，成為首個(gè)通過(guò)“籃型試驗(yàn)”獲批的創(chuàng)新藥物。2020年7月，在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)世界上最大規(guī)模的針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的傘型試驗(yàn)(National Lung Matrix Trial,NLMT)，該試驗(yàn)入組了302個(gè)非小細(xì)胞肺癌患者，并根據(jù)22種基因變異的生物標(biāo)記物把這些患者分為19個(gè)靶向治療單臂試驗(yàn)組，每一組靶向治療單臂針對(duì)特定基因突變型的患者[4]。與RCT相比，NLMT提供一種更加靈活的方法，可以有效保證一旦新藥和藥物組合的效果有變化，患者就可以立即加入或輕易退出試驗(yàn)。正如作者在文章結(jié)束時(shí)所說(shuō)，“希望能夠從NLMT獲取的最新數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到如何更有效地開(kāi)展新一輪的精確醫(yī)學(xué)研究”[4]。

這些新型臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要特征是，其試驗(yàn)結(jié)果通常是基于不同患者之間的治療效果比較，而不依賴于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)顯著性進(jìn)行評(píng)判。RCT是一個(gè)簡(jiǎn)單的“yes-or-no”的二分法世界，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)中的P值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，把試驗(yàn)結(jié)果分成“統(tǒng)計(jì)顯著的”(P<0.05或者P<0.01)——Yes，“統(tǒng)計(jì)不顯著的”——No。顯然，對(duì)于基于RCT統(tǒng)計(jì)顯著性評(píng)判的1級(jí)臨床證據(jù)而言，如何界定不依賴于統(tǒng)計(jì)顯著性的新型臨床試驗(yàn)之臨床證據(jù)等級(jí)是一個(gè)需要解決的問(wèn)題?！蹲匀弧冯s志編輯部不久前針對(duì)這種不依賴于統(tǒng)計(jì)顯著性的問(wèn)題發(fā)表了社論，特別強(qiáng)調(diào)：“在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外進(jìn)行判斷可能會(huì)讓科學(xué)變得困難，但是，這也許能夠幫助避免假陽(yáng)性，避免過(guò)分夸大的斷言，避免對(duì)試驗(yàn)效果的忽視。”[5]

在傳統(tǒng)的臨床指南中，基于RCT獲得的臨床證據(jù)消除了個(gè)體之間的差別，把復(fù)雜的臨床問(wèn)題簡(jiǎn)單化，形成了清晰明確的醫(yī)療行為指導(dǎo)規(guī)范或臨床路徑。但是，精確醫(yī)學(xué)面對(duì)種類繁多的個(gè)體化臨床研究信息，在個(gè)體的臨床實(shí)踐中經(jīng)常面臨著超適應(yīng)證或超說(shuō)明書(shū)處方用藥的情況，需要建立應(yīng)對(duì)復(fù)雜多變的個(gè)體化臨床證據(jù)的新策略。在2020年末國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》中，我們可以看到在這個(gè)方向上的嘗試。例如，第二十四條規(guī)定，“特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，依次是其他國(guó)家或地區(qū)藥品說(shuō)明書(shū)中已注明的用法，國(guó)際權(quán)威學(xué)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國(guó)家級(jí)學(xué)會(huì)發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等”。雖然在這個(gè)條文中沒(méi)有明確什么是“特殊情況”，但顯然已經(jīng)給了醫(yī)生更為寬泛的“裁量權(quán)”，以便其尋找支持治療方式的臨床證據(jù)。

2 臨床指征：從對(duì)癥下藥到看人施治

臨床指征通常是指符合某種藥物或手術(shù)治療的適應(yīng)證。臨床指南的基本任務(wù)就是，針對(duì)各種臨床指征確定與其相應(yīng)的治療方式。具體來(lái)說(shuō)，醫(yī)生在患者病理診斷的基礎(chǔ)上首先要判斷其臨床指征，然后再根據(jù)臨床指南選擇或制定相應(yīng)的操作或治療方式。當(dāng)然，很多臨床指南也包括了如何進(jìn)行診斷的內(nèi)容，即臨床指征的獲取也可以是臨床指南制定者需要考慮的內(nèi)容。簡(jiǎn)而言之，循證醫(yī)學(xué)的主要目的就是要依據(jù)臨床指南進(jìn)行規(guī)范的“對(duì)癥下藥”。

過(guò)去臨床指征的主要依據(jù)來(lái)自臨床組織/細(xì)胞或病理診斷結(jié)果，而今天用于精確醫(yī)學(xué)的臨床指征則主要依賴于基因檢測(cè)等各種分子診斷。2017年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了美國(guó)默沙東公司的抗腫瘤藥物“派姆單抗”(Pembrolizumab，一種PD-1抗體)用于新的腫瘤適應(yīng)證；可以使用該藥的依據(jù)是兩個(gè)基因組水平的“生物標(biāo)志物”——高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)，而不用考慮腫瘤的類型。也就是說(shuō)，只要患者的腫瘤上攜帶這兩個(gè)分子標(biāo)志物中的一個(gè)，不論罹患的是哪一種實(shí)體瘤，都可以采用該藥進(jìn)行治療。這是美國(guó)FDA歷史上第一次批準(zhǔn)的以分子標(biāo)志物而非腫瘤類型作為藥物的臨床指征。就在同一年，美國(guó)FDA還首次批準(zhǔn)了美國(guó)一家生物公司腫瘤基因檢測(cè)盒上市；該試劑盒通過(guò)測(cè)定324個(gè)特定的腫瘤相關(guān)基因，能精準(zhǔn)地早期確診肺癌、乳腺癌、直腸癌和卵巢癌等4種惡性腫瘤?；驒z測(cè)目前已成為腫瘤靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)操作，例如，《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》的第二十三條規(guī)定：“國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定需進(jìn)行基因靶點(diǎn)檢測(cè)的靶向藥物，使用前需經(jīng)靶點(diǎn)基因檢測(cè)，確認(rèn)患者適用后方可開(kāi)具?！?/p>

對(duì)分子層面的生物標(biāo)志物的重視使得精確醫(yī)學(xué)高度關(guān)注個(gè)體的健康需求而偏離了傳統(tǒng)意義上的診治疾病。最具象征性的1個(gè)例子是2013年美國(guó)影星朱莉(A.Jolie)的乳腺切除手術(shù)：她通過(guò)基因測(cè)序得知其BRCA1和BRCA2兩個(gè)抑癌基因有突變，患上乳腺癌的概率超過(guò)80%，同時(shí)她還有乳腺癌的家族史，所以她在沒(méi)有任何乳腺癌手術(shù)指征的情況下就做了手術(shù)。2015年，朱莉因?yàn)閾?dān)心罹患卵巢癌，又在沒(méi)有任何手術(shù)指征的情況下將卵巢和輸卵管進(jìn)行了預(yù)防性切除。

以上這些情況表明，在精確醫(yī)學(xué)的實(shí)踐過(guò)程中，個(gè)體的生物學(xué)特征和臨床診斷結(jié)果不是簡(jiǎn)單的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，此外，個(gè)體的生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療的重要性往往要超過(guò)傳統(tǒng)的臨床指征。因此，精確醫(yī)學(xué)把發(fā)現(xiàn)個(gè)體的生物標(biāo)志物作為確定臨床指征的主要目標(biāo)。例如，2014年啟動(dòng)的歐盟“創(chuàng)新藥物先導(dǎo)項(xiàng)目2”(Innovative Medicines Initiative 2，IMI2)就明確提出，實(shí)行IMI2精確醫(yī)學(xué)目標(biāo)的任務(wù)就是要發(fā)現(xiàn)并確證可用于臨床研究的生物標(biāo)志物。2018年末，美國(guó)FDA推出一個(gè)伴隨診斷分類標(biāo)簽指南的征求意見(jiàn)稿，主要針對(duì)個(gè)體化抗癌藥物伴隨診斷的分類標(biāo)簽，即在特定情況下，如果試驗(yàn)證據(jù)足以證明某一伴隨診斷的生物標(biāo)志物產(chǎn)品適用于一類治療藥物，則該診斷產(chǎn)品的預(yù)期用途或適應(yīng)證將涵蓋這些藥物，而不是單個(gè)藥物。

由于人體的生理或病理活動(dòng)涉及到眾多基因、蛋白質(zhì)和代謝小分子之間的復(fù)雜相互作用，同時(shí)還受到在細(xì)胞、組織和器官等不同層次的多種因素的影響，因此個(gè)體之間以及個(gè)體內(nèi)部的細(xì)胞之間通常具有高度的異質(zhì)性，進(jìn)而使得生物標(biāo)志物要成為個(gè)體臨床指征并非易事。例如，針對(duì)血液里“循環(huán)腫瘤DNA”(circulating tumor DNA，ctDNA)的檢測(cè)技術(shù)目前在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，但是該技術(shù)的臨床有效性并沒(méi)有得到很好的研究。2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，目前發(fā)表的上千篇ctDNA臨床檢測(cè)的論文都是通過(guò)比較腫瘤組織和血漿中致病突變的一致性而得出結(jié)論，但實(shí)際上有很多生物學(xué)因素會(huì)影響到這種一致性；此外，雖然ctDNA檢測(cè)到的陽(yáng)性結(jié)果可以用于指導(dǎo)臨床治療，但陰性檢測(cè)結(jié)果的患者仍然需要做常規(guī)的臨床腫瘤組織診斷才能下結(jié)論[6]。

精確醫(yī)學(xué)的理想目標(biāo)是開(kāi)展單個(gè)人的臨床研究，即所謂的“N-of-1”臨床研究，如有研究者就設(shè)想對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行藥物研究，其中一種是試驗(yàn)用藥，另一種則是對(duì)照藥物；給藥順序可以在每次重復(fù)過(guò)程中進(jìn)行隨機(jī)地變換[7]。為了更好地通過(guò)“N-of-1”的研究方式來(lái)指導(dǎo)個(gè)體用藥，研究人員發(fā)展了許多新型的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，例如，把患者腫瘤組織細(xì)胞種植到免疫缺陷小鼠形成“人源腫瘤異種移植模型”(patient-derived tumor xenograft，PDX)，或者把患者腫瘤組織細(xì)胞在體外培養(yǎng)形成三維的“腫瘤類器官”(tumor organoids)，然后利用PDX模型或者類器官進(jìn)行各種藥物敏感性試驗(yàn)，尋找能夠抑制患者腫瘤的藥物。這類臨床研究往往能夠獲得超適應(yīng)證的用藥指征。例如，筆者與合作者系統(tǒng)地分析了146例中國(guó)結(jié)直腸癌患者的480個(gè)臨床組織樣本的基因組和蛋白質(zhì)組，通過(guò)大數(shù)據(jù)整合分析和PDX藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者即使沒(méi)有靶向藥物相應(yīng)的基因突變，筆者的分析方法和數(shù)據(jù)也能夠指導(dǎo)其靶向用藥[8]。

目前，把個(gè)體化研究得到的超適應(yīng)證指征用于指導(dǎo)其具體的臨床實(shí)踐，面臨著技術(shù)層面和法規(guī)層面的挑戰(zhàn)。在歐洲，醫(yī)生雖然在某些情況下可以超越“上市授權(quán)”規(guī)定的處方藥使用范圍進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)處方用藥，但仍然面臨著法律風(fēng)險(xiǎn)和職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[9]。關(guān)于如何管理超說(shuō)明書(shū)處方用藥的法規(guī)和制度目前各個(gè)國(guó)家還處在探索階段[9]。2020年末，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》，在第三條(基本原則)中明確指出：“機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究是為了探索醫(yī)學(xué)科學(xué)規(guī)律、積累醫(yī)學(xué)知識(shí)，不得以臨床研究為名開(kāi)展超范圍的臨床診療或群體性疾病預(yù)防控制活動(dòng)?！憋@然，如何建立能夠規(guī)范化指導(dǎo)個(gè)體化臨床治療的精確醫(yī)學(xué)臨床指征是未來(lái)亟待解決的問(wèn)題。

3 臨床風(fēng)險(xiǎn)：從規(guī)范化管控到多主體分擔(dān)

醫(yī)生在做治療決策時(shí)通常都要考慮到治療結(jié)果的不確定性，在制定用藥方案或者手術(shù)方案時(shí)需要向患者解釋清楚副作用等各種臨床風(fēng)險(xiǎn)。循證醫(yī)學(xué)注重臨床指南的一個(gè)主要目的就是要合規(guī)地進(jìn)行治療決策的制定，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南制定者的共識(shí)來(lái)規(guī)范化管控臨床風(fēng)險(xiǎn)。也就是說(shuō)，臨床指南的一個(gè)重要功能是用來(lái)承擔(dān)潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)；一旦治療決策付諸臨床實(shí)踐之后，只要醫(yī)生的治療決策過(guò)程和內(nèi)容符合相應(yīng)的臨床指南，治療結(jié)果的好與壞都是醫(yī)者和患者必須接受的。這一點(diǎn)在中國(guó)當(dāng)前醫(yī)患關(guān)系下特別重要。中國(guó)醫(yī)學(xué)界有一段時(shí)間處理醫(yī)療糾紛時(shí)曾要求舉證倒置——一旦患者投訴醫(yī)生首先要醫(yī)生自己證明沒(méi)有過(guò)錯(cuò)，這種規(guī)定只能讓醫(yī)生通過(guò)臨床指南來(lái)保護(hù)自己。2021年初，武漢有一個(gè)眼科手術(shù)的醫(yī)患糾紛成為網(wǎng)絡(luò)熱點(diǎn)，因?yàn)樯婕暗降幕颊呤且晃还姳容^熟悉的醫(yī)生。該患者指責(zé)醫(yī)院的診治不夠規(guī)范，而實(shí)施手術(shù)的醫(yī)院則在回應(yīng)聲明中表示：該患者有手術(shù)適應(yīng)證，其術(shù)前檢查、手術(shù)和術(shù)后復(fù)查等各環(huán)節(jié)均符合醫(yī)療規(guī)范。

隨著精確醫(yī)學(xué)的興起，生物標(biāo)志物已經(jīng)成為了確定個(gè)體臨床指征的主要依據(jù)。因此，用于發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的技術(shù)和產(chǎn)品，尤其是用于體外診斷的儀器、試劑或系統(tǒng)等“體外診斷產(chǎn)品”(in vitro diagnostic products，IVD)就成為了當(dāng)前一個(gè)重要的診斷手段。隨著IVD的發(fā)展，專職IVD的檢測(cè)機(jī)構(gòu)和臨床實(shí)驗(yàn)室等就成為了患者和醫(yī)生以外的第三方。國(guó)家明確規(guī)定，這類機(jī)構(gòu)必須具有國(guó)家審核認(rèn)證的臨床檢驗(yàn)資質(zhì)。由于個(gè)體的異質(zhì)性和疾病的復(fù)雜性，第三方在檢測(cè)患者樣本以及解讀相應(yīng)的檢測(cè)數(shù)據(jù)方面往往扮演了關(guān)鍵的角色。由此引伸出了一個(gè)重要的問(wèn)題，第三方在決定個(gè)體精準(zhǔn)治療方案中的權(quán)重以及潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)中的責(zé)任如何界定？

為了控制IVD的臨床風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際上為其設(shè)立了專門的法規(guī)監(jiān)管體系。中國(guó)醫(yī)療管理部門對(duì)于IVD的監(jiān)管較國(guó)外更為嚴(yán)格；在2007年國(guó)家藥監(jiān)局頒布的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法(試行)》中，體外診斷試劑根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度分為三類，其中對(duì)第三類產(chǎn)品如基因檢測(cè)和藥物靶點(diǎn)檢測(cè)所使用的試劑和儀器的監(jiān)管最為嚴(yán)格。獲得醫(yī)療監(jiān)管部門批準(zhǔn)的IVD稱為“有證產(chǎn)品”，屬于可以用于臨床檢驗(yàn)的合規(guī)產(chǎn)品。例如，國(guó)家藥監(jiān)局自2018年8月開(kāi)始，陸續(xù)批準(zhǔn)了4款I(lǐng)VD產(chǎn)品——基于高通量測(cè)序技術(shù)的國(guó)產(chǎn)腫瘤多基因檢測(cè)試劑盒。然而，臨床檢驗(yàn)的“有證產(chǎn)品”之開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)耗時(shí)耗力的工作，遠(yuǎn)不能滿足精確醫(yī)學(xué)所面臨的各式各樣個(gè)體化臨床檢驗(yàn)需求。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，國(guó)家醫(yī)療管理部門曾在2016年3月發(fā)布一個(gè)關(guān)于臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目管理的通知，提出：“對(duì)于未列入《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄(2013年版)》，但臨床意義明確、特異性和敏感性較好、價(jià)格效益合理的臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)及時(shí)論證，滿足臨床需求?！盵10]醫(yī)療界普遍認(rèn)為，這是在為臨床檢測(cè)機(jī)構(gòu)自身開(kāi)展“無(wú)證產(chǎn)品”檢測(cè)工作——臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目(laboratory developed test，LDT)打開(kāi)綠燈。不過(guò)，由于國(guó)家醫(yī)療管理部門目前在LDT的管理方面還沒(méi)有更為詳盡的具體操作細(xì)則，因此LDT的應(yīng)用還不是很普遍。這些針對(duì)IVD和LDT的監(jiān)管工作表明，醫(yī)療管理部門在精確醫(yī)學(xué)中也扮演著一個(gè)重要的角色。

在傳統(tǒng)的臨床指南中，疾病是主要的關(guān)注對(duì)象，如何診治疾病是中心任務(wù)，而患者通常是處于一個(gè)次要和被動(dòng)的位置。隨著精確醫(yī)學(xué)對(duì)個(gè)體的重視，國(guó)際上已經(jīng)開(kāi)始提出要讓患者參與臨床指南的制定。正如唐金陵教授等在一篇文章中所說(shuō)，“讓患者參與具有極大的挑戰(zhàn)性。但如果我們牢記產(chǎn)生、搜集、綜述、評(píng)估醫(yī)學(xué)證據(jù)和制定臨床指南的初心是為了患者，那么聽(tīng)取患者的意見(jiàn)就是十分必要的”[11]。不久前，中國(guó)老年學(xué)與老年病學(xué)會(huì)制定的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎運(yùn)動(dòng)療法臨床指南已經(jīng)邀請(qǐng)患者參與[11]。也就是說(shuō)，患者在精確醫(yī)學(xué)時(shí)代也成為了制定臨床指南的一個(gè)重要參與者。

患者還有一種特殊的參與治療決策的方式，即患者在一定條件下具有選擇使用尚未獲批的臨床試驗(yàn)藥物或療法的權(quán)利。2017年12月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》，簡(jiǎn)稱“同情用藥法”；在2019年頒布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(修訂版)中，第二十三條明確規(guī)定：“對(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者?！?018年，美國(guó)國(guó)會(huì)也通過(guò)了類似于中國(guó)“同情用藥法”的一部法案——《嘗試權(quán)法案》(Right to Try Act)，允許那些用盡各種現(xiàn)有療法但都未見(jiàn)效的晚期病患嘗試未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)性療法。

2016年發(fā)生的“魏則西事件”也許能夠很好地體現(xiàn)精確醫(yī)學(xué)時(shí)代個(gè)體化臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)。大學(xué)生魏則西體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)罹患“滑膜肉瘤”晚期，據(jù)其自述，此病當(dāng)時(shí)除了最新研發(fā)和正在做臨床試驗(yàn)的技術(shù)，沒(méi)有有效的治療手段。該患者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)搜索，找到北京一家三甲醫(yī)院，用一種仍處于臨床試驗(yàn)階段的細(xì)胞免疫療法進(jìn)行治療；但不幸的是，這種治療沒(méi)有取得預(yù)期的效果。該患者在去世前把其求醫(yī)經(jīng)歷發(fā)在網(wǎng)上，引發(fā)了全社會(huì)廣泛的關(guān)注，并導(dǎo)致了一系列后果——提供醫(yī)療信息的網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)被批評(píng)和整改，負(fù)責(zé)治療該患者的醫(yī)院被停診，醫(yī)療監(jiān)管部門也受到批評(píng)，并為此緊急叫停了全國(guó)各個(gè)醫(yī)院正在開(kāi)展的所有類型的細(xì)胞免疫療法。這正是一個(gè)多主體承擔(dān)個(gè)體化治療風(fēng)險(xiǎn)的典型案例。而上文介紹的對(duì)IVD、LDT的監(jiān)管，以及“同情用藥法”等，可以說(shuō)就是有關(guān)各方對(duì)精確醫(yī)學(xué)的個(gè)體化臨床風(fēng)險(xiǎn)管控的嘗試。

4 結(jié)語(yǔ)

循證醫(yī)學(xué)是“看病”，精確醫(yī)學(xué)是“看人”。循證醫(yī)學(xué)通過(guò)臨床指南構(gòu)造了一個(gè)規(guī)范化的疾病診治框架，醫(yī)者在框架內(nèi)確定患者的臨床指征并依據(jù)指南開(kāi)展相應(yīng)的臨床實(shí)踐。臨床指南不僅保證了合規(guī)的醫(yī)療診治活動(dòng)，而且提供了臨床風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)范化管控。但是，精確醫(yī)學(xué)針對(duì)的是個(gè)體多樣化健康需求，而目前這種“封閉式”臨床指南往往難以滿足。未來(lái)的一個(gè)重要任務(wù)就是，找到規(guī)范化診治框架和個(gè)體化臨床實(shí)踐之間的平衡點(diǎn)，進(jìn)而構(gòu)建一個(gè)符合精確醫(yī)學(xué)的“開(kāi)放式”醫(yī)療診治模式。