李 欣 霍麗娟

近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染與結直腸腺瘤存在一定的相關性。劉治智等[1]探討了結直腸腺瘤的危險因素，指出Hp感染是結直腸腺瘤的獨立危險因素。李文剛等[2]的研究顯示，Hp感染與結直腸腺瘤的大小有關，并且可以改變腸道菌群的結構。國外的一項大樣本病例對照研究結果也表明，Hp感染與結直腸腺瘤具有相關性[3]。但也有部分報道指出Hp感染與結直腸腺瘤無相關性[4-5]。本文就Hp感染引發(fā)結直腸腺瘤的可能致病機制進行闡述。

1 胃泌素

Hp感染引起胃泌素水平升高的可能機制是Hp感染導致胃體黏膜萎縮，使胃酸分泌減少，且Hp的尿素酶水解尿素，產(chǎn)生氨，氨可以中和胃酸，降低胃酸的含量，胃竇的胃泌素細胞通過負反饋調(diào)節(jié)使胃泌素水平升高[6]。在胃泌素的眾多亞型中，胃泌素-17(G-17)占80%～90%，具有刺激黏膜細胞增殖、促進黏膜細胞分泌胃酸的重要作用[7]。有研究指出，無論是結腸息肉組還是健康對照組，其中Hp陽性者的血清G-17水平均高于Hp陰性者[8]。另一項病例對照研究結果也得出相似結論，且該研究還對結腸息肉組進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)癌變風險較高的腺瘤性息肉組的血清G-17水平明顯高于炎性息肉組、增生性息肉組和混合性息肉組[9]。另有研究表明，腸黏膜細胞的生長與G-17水平有關，且血清G-17水平升高則發(fā)生結腸腺瘤的風險也隨之升高[10-11]。胃泌素不僅能直接營造出適宜的微環(huán)境促進腸道息肉的發(fā)生，還可通過胃泌素受體介導的增殖信號間接促進腸道息肉的形成[12]。目前普遍認為，Hp感染所引起的胃泌素分泌增多與結直腸腺瘤有關，但有研究結論與此相悖。Selgrad等[13]的研究顯示，Hp感染與胃泌素水平并無關聯(lián)，Hp感染者與Hp未感染者中胃泌素水平升高的人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，且Hp陽性者與Hp陰性者的胃泌素水平相近。但由于該研究采用血清學方法檢測Hp的感染情況，其Hp陽性者包括經(jīng)Hp根除治療者，以及由于長期Hp感染使胃黏膜病理組織學改變者，對于此類患者的胃泌素水平分析是不精準的。因此，Hp感染導致胃泌素分泌增多可認為是導致結直腸腺瘤的致病機制之一。

2 環(huán)氧合酶-2

研究表明，Hp陽性者的環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達水平高于Hp陰性者，Hp通過表皮生長因子的表達和激酶的刺激作用來誘導COX-2表達，且Hp產(chǎn)生的可溶性因子也可促進COX-2的表達[14]。Busiello等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp可通過產(chǎn)生γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)誘導COX-2表達上調(diào)。Tiwari等[16]應用PCR技術檢測胃組織中COX-2 mRNA的表達水平，發(fā)現(xiàn)COX-2 mRNA在Hp陽性者胃組織中的表達水平高于Hp陰性者。以上研究均表明，Hp感染可引起COX-2表達水平升高。此外，COX-2高表達可誘發(fā)結直腸腺瘤。Li等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，結直腸腺瘤患者糞便中COX-2 mRNA陽性率高于健康對照者。由此推測，COX-2抑制劑是預防結直腸腺瘤發(fā)生的保護因素，可以降低結直腸腺瘤的發(fā)生風險。Kim等[18]的一項動物實驗結果指出，COX-2抑制劑可抑制結直腸腺瘤的生長。Veettil等[19]的薈萃分析也證實，每日服用低劑量(80～160 mg)阿司匹林，持續(xù)2～4年，可以降低有結直腸腺瘤或結直腸癌病史的患者再次發(fā)生結直腸腺瘤的風險，并且長期服用(超過10年)阿司匹林者效果更加顯著。然而，Benamouzig等[20]的隊列研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性服用低劑量(每日160 mg)阿司匹林僅能在第1年降低結直腸腺瘤再發(fā)生的風險，而在第4年試驗組與安慰劑組之間的差異則無統(tǒng)計學意義。然而，該研究存在一定不足，如隨訪人數(shù)僅272例，且安慰劑組中的部分受訪者沒有規(guī)律性服用安慰劑，因此該研究結論有一定局限性。綜上所述，Hp感染可引起COX-2表達水平升高，而COX-2高表達會升高結直腸腺瘤的發(fā)生風險。因此，Hp感染導致結直腸腺瘤的可能機制之一是通過升高COX-2的表達水平實現(xiàn)的。

3 Hp毒力因子

Hp毒力因子主要包括細胞毒素相關基因A(CagA)、細胞空泡毒素基因(VacA)和細胞毒素相關基因毒力島(cagPAI)。目前關于Hp毒力因子與結直腸腺瘤的相關性研究僅限于CagA，可能是由于該毒力因子分布較廣泛、毒力較強。CagA存在于Hp高毒力菌株中，其表達產(chǎn)物CagA蛋白是Hp產(chǎn)生致病作用的重要毒力因子，CagA蛋白所釋放的促炎因子可能會促進結直腸上皮細胞增殖，導致CagA+Hp感染人群發(fā)生結直腸腺瘤[7]。Brim等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，結直腸息肉組血清中抗CagA抗體的陽性率較高。劉治智等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，在結直腸腺瘤合并Hp感染者中，與CagA-組相比，CagA+組血清胃泌素水平升高，且兩組的胃泌素水平均高于結直腸腺瘤非Hp感染者。由此推測，CagA可能通過促進胃泌素分泌，間接引發(fā)結直腸腺瘤。另有研究指出，CagA可在基因?qū)用嬲{(diào)控胃泌素的表達[22-23]。因此，Hp毒力因子CagA可以介導結直腸腺瘤的形成，其他毒力因子與結直腸腺瘤的相關性仍有待今后進一步研究。

4 胃或結直腸炎性反應

研究表明，Hp感染相關慢性胃炎與結直腸腺瘤有關，其中Hp感染相關慢性萎縮性胃炎的進展可顯著升高近端結直腸腺瘤的發(fā)生風險[24]。一項有關胃黏膜組織病理切片的分析指出，Hp感染會增高炎性反應活動度[25]。Chen等[26]的回顧性橫斷面研究結果顯示，Hp感染合并萎縮性胃炎可升高結直腸腺瘤的發(fā)生風險。相關研究發(fā)現(xiàn)，Hp既可以定植于胃黏膜，也可以存在于結直腸腺瘤中，且位于結直腸腺瘤中的Hp呈“顆粒狀”，是Hp的一種特殊的球形狀態(tài)[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，定植于胃黏膜的Hp可升高結直腸息肉的發(fā)生風險[28]。定植于結直腸的Hp可使炎性因子趨化，促進結直腸腺瘤的發(fā)生[29]。Hp可分泌多種毒力因子，這些毒力因子能夠作用于黏膜，維持Hp的持續(xù)感染，從而導致組織損傷及慢性炎性反應[30]。由此推測，Hp可通過參與胃或腸道黏膜的炎性反應，促進腸道息肉生成。

5 腸道菌群

研究表明，與Hp陽性組相比，Hp陰性組的乳桿菌、腸球菌、雙歧桿菌的PCR條帶亮度更高；Hp陰性組中大腸桿菌O157的PCR條帶未見亮度，而Hp陽性組有亮度條帶，這表明Hp感染可改變腸道菌群的結構[31]。Kienesberger等[32]分別對感染Hp和未感染Hp的小鼠進行糞便微生物種群分析，發(fā)現(xiàn)隨Hp感染時間的延長，兩組間腸道菌群的差異越顯著。Yang等[33]將154例兒童患者分為Hp陽性胃炎組、Hp陰性胃炎組和健康對照組，分析各組糞便菌群的組成，結果指出感染Hp會加重腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)可能在結直腸腺瘤的發(fā)生中起重要作用。李文潔等[34]的研究指出，Hp感染不僅會影響腸道菌群的結構，且與結直腸腺瘤的發(fā)生相關。Dash等[35]的研究也發(fā)現(xiàn)成人的Hp感染會引起腸道菌群改變，從而破壞腸道黏膜屏障。多項研究指出腸道菌群結構改變與結直腸腺瘤存在相關性[36-37]。Hp感染破壞腸道菌群平衡的機制可能是長期Hp感染導致胃酸分泌減少，且產(chǎn)生的尿素酶會分解尿素產(chǎn)生氨，使腸道pH值升高，從而破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，引起腸道菌群失調(diào)，使某些致病菌侵入結腸黏膜細胞并引發(fā)炎性反應，進而導致結腸息肉發(fā)生[38]。由此可見，Hp感染會改變腸道菌群的結構，從而誘導結直腸腺瘤的形成。

6 總結和展望

近年來，Hp感染所引起的胃外疾病受到了眾多學者的關注，其中Hp感染與結直腸腺瘤的關系已有較多報道。目前研究認為，Hp感染所致結直腸腺瘤的致病機制主要包括Hp感染導致胃泌素分泌增多、Hp感染引起COX-2水平升高、Hp毒力因子的作用、Hp感染導致胃或結直腸炎性反應和Hp感染導致腸道菌群的改變。但另有部分研究受樣本量的大小、Hp感染的檢測方法、內(nèi)鏡操作醫(yī)師的熟練程度及病理科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗等的影響，得出了不同的結論。因此，今后的研究需要擴大樣本量、精準反映Hp感染情況、選擇有豐富經(jīng)驗的內(nèi)鏡操作者和病理醫(yī)師協(xié)助，進一步探究Hp感染與結直腸腺瘤的關系，并同時開展基礎研究深入分析Hp感染導致結直腸腺瘤的發(fā)病機制。