底佳倩 楊凱悅 郭藝芳

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 河北唐山 063210；2河北省人民醫(yī)院老年心內(nèi)科

世界衛(wèi)生組織將幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, HP)定義為Ⅰ類致癌因子，全世界約50%人口感染HP，在發(fā)展中國家其感染率甚至高達(dá)80%，成為人類疾病中最廣泛的感染菌[1]。HP不僅與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，還與結(jié)締組織疾病、心腦血管疾病和代謝綜合征等疾病的發(fā)生有關(guān)。關(guān)于HP感染與原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension, EH)關(guān)系的研究正受到越來越多的關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)HP感染與EH的發(fā)病率呈正相關(guān)，且與患者靶器官功能損害有關(guān)[2-3]，但也有學(xué)者認(rèn)為二者之間并不相關(guān)[4]。本文參閱國內(nèi)外關(guān)于HP感染與EH、靶器官損害的相關(guān)性及其潛在致病機(jī)制的文獻(xiàn)并綜述如下，以便為EH的預(yù)防和診治提供參考依據(jù)。

1 HP感染與EH及其靶器官損害的相關(guān)性

探討HP感染與EH及其靶器官損害的相關(guān)性對明確EH的病因、發(fā)病機(jī)制和進(jìn)行早期干預(yù)治療具有重要意義。有研究表明HP感染與EH患病率無相關(guān)性[4-5]。相反，Wan等[6]對5246例成年人進(jìn)行的橫斷面研究，在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)HP感染與EH患病率呈正相關(guān)；另一項針對伊朗人群進(jìn)行的大規(guī)模社區(qū)研究也表明，HP感染與EH顯著相關(guān)，且獨(dú)立于心血管危險因素和慢性炎癥[7]；且有研究表明HP與EH并發(fā)癥有關(guān)，如蔣毅等[8]的研究明確指出HP感染與EH患者的頸動脈粥樣硬化和新發(fā)心腦血管事件之間關(guān)聯(lián)密切。這些研究提示HP感染不僅與EH患病率有關(guān)，而且與EH相關(guān)靶器官損害(包括腎損傷和視網(wǎng)膜病變)的發(fā)生具有潛在關(guān)聯(lián)；一項涉及17100例受試者的研究發(fā)現(xiàn)HP感染與EH患病率呈正相關(guān)，且不受其他傳統(tǒng)危險因素的影響[2]。之所以出現(xiàn)相反結(jié)論，可能與樣本量大小、民族差異、研究對象的社會經(jīng)濟(jì)地位和HP測量方法不同等因素有關(guān)。

就目前的研究結(jié)果來看，有更多理由認(rèn)為HP感染和EH的發(fā)病率顯著相關(guān)，甚至可推測其是EH發(fā)病的危險因素之一，并在EH的發(fā)病機(jī)制及其靶器官損害中起到一定作用。

2 HP感染對EH及其靶器官損害的病理生理機(jī)制

關(guān)于HP感染對EH的復(fù)雜致病機(jī)制，國內(nèi)外研究結(jié)果尚不一致。目前多認(rèn)為HP可能通過炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激等多種機(jī)制直接參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，也可能在脂質(zhì)代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥和動脈粥樣硬化等心血管病危險因素的形成中發(fā)揮作用[9]。另外，胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)、高鹽攝入和遺傳因素也是HP感染后導(dǎo)致患者血壓升高的機(jī)制。這些發(fā)病機(jī)制互相影響，最終在多重因素的共同作用下，使HP感染者血壓升高甚至導(dǎo)致相關(guān)靶器官損害的發(fā)生。

2.1炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng) 有研究表明炎癥在EH的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[10]，病原體感染是EH發(fā)生的炎性刺激因子之一，而HP是胃黏膜上皮細(xì)胞的常見定植菌，多引起慢性細(xì)菌感染。有關(guān)的致病機(jī)制是：HP可釋放多種致病因子造成器官損害，如HP的細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A可直接與血管壁表面抗原發(fā)生反應(yīng)，刺激淋巴細(xì)胞增生，使機(jī)體釋放炎癥因子：包括白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[11]。IL-1主要包括具有促炎作用的IL-1α和IL-1β，IL-1α常位于細(xì)胞表面，作用較局限；而IL-1β作用廣泛，可與血漿蛋白結(jié)合，與動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂密切相關(guān)[12]。且隨著IL-1及TNF-α的釋放增多，IL-6的產(chǎn)生也會增多。IL-6在炎癥連鎖反應(yīng)中處于中間環(huán)節(jié)，促進(jìn)C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原生成，從而引起血管平滑肌細(xì)胞異常增生及動脈壁局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為內(nèi)皮源性舒張因子(NO、內(nèi)皮源性超極化因子)釋放受損，內(nèi)皮源性收縮因子、促炎因子、血栓形成因子和生長因子釋放增多。NO途徑被認(rèn)為是預(yù)防EH的最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制之一，NO缺乏被認(rèn)為與罹患EH有關(guān)；另外，增多的生長因子在動脈粥樣硬化形成和靶器官損傷中起破壞作用。

大量炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和急性炎癥反應(yīng)物的合成和釋放，使氧自由基生成增加，引起全身慢性炎癥反應(yīng)，觸發(fā)自身免疫應(yīng)答，造成機(jī)體多系統(tǒng)損害。同時氧化應(yīng)激反應(yīng)及各種細(xì)胞因子也破壞了動脈彈性功能和結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化和EH的發(fā)生。因此，HP感染釋放的致病因子引起血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和NO缺乏等因素是導(dǎo)致EH發(fā)生的關(guān)鍵。

2.2高同型半胱氨酸血癥和脂質(zhì)代謝紊亂 因HP感染后引起消化道吸收障礙，使體內(nèi)維生素B6、B12和四氫葉酸等缺乏，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，通過直接或間接途徑誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，使血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化進(jìn)程，使血小板粘附聚集，加速動脈粥樣硬化的形成[13-14]。而且，同型半胱氨酸會增加脂蛋白與纖維蛋白原的結(jié)合，導(dǎo)致動脈硬化和EH的發(fā)生[15]。另外，在一項大型橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與未感染HP者相比，HP感染者的血清總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平較高，而左心室射血分?jǐn)?shù)及高密度脂蛋白膽固醇水平較低[2]。同樣，Zendehdel等的研究也顯示，HP陽性患者具有高水平的低密度脂蛋白膽固醇[16]。上述研究共同表明HP感染后會引起血脂、血糖、肝腎功能和炎癥介質(zhì)的異常。而由HP感染引起的高同型半胱氨酸血癥、脂質(zhì)代謝紊亂、血糖升高等是EH及心血管疾病的危險因素，也是EH患者發(fā)生靶器官功能損傷的相關(guān)因素。因此HP感染間接引起了機(jī)體的血壓升高和高血壓靶器官損害的發(fā)生。

2.3IR IR是指必須釋放高于正常的血胰島素水平以維持正常的糖耐量，表示機(jī)體對胰島素不敏感。HP感染引起的炎性細(xì)胞因子也與IR和糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。近年來關(guān)于IR是導(dǎo)致2型糖尿病和EH共同病理生理基礎(chǔ)的觀點(diǎn)得到普遍認(rèn)可，但I(xiàn)R如何導(dǎo)致血壓升高尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為是IR造成的繼發(fā)性高胰島素血癥間接引起的。胰島素主要通過兩條信號通路發(fā)揮作用——磷脂酰肌醇-3-激酶依賴途徑和絲裂原活化蛋白激酶依賴途徑。磷脂酰肌醇-3-激酶激活內(nèi)皮型NO合酶，從而產(chǎn)生NO，發(fā)揮有益作用；絲裂原活化蛋白激酶促進(jìn)血管收縮素-1分泌和細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)，同時對磷脂酰肌醇-3-激酶起抑制作用，產(chǎn)生危害作用。高胰島素血癥時NO產(chǎn)生減少，血管收縮素-1等分泌增加，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。另外，胰島素對腎素、血管緊張素具有極為明顯的激活作用，所以高胰島素血癥使交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，腎臟水鈉重吸收增強(qiáng)，動脈彈性減退，從而使血壓升高。總結(jié)機(jī)制如下：①腎小管對水鈉重吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致鈉水潴留，血容量增加；②內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素與NO失衡，因NO產(chǎn)生減少而加重EH的進(jìn)展；③交感神經(jīng)活性增高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性提高，兩者都是導(dǎo)致EH發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制；④Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使細(xì)胞對生長因子更敏感，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長及內(nèi)移，血管壁增厚等，最終形成動脈粥樣硬化，并產(chǎn)生靶器官損害。

2.4高鹽攝入量和遺傳因素 高鹽攝入可能是HP感染與EH相關(guān)的另一個致病因素。世界衛(wèi)生組織定義鈉攝入>2g/d為過量[18]。血壓水平和EH患病率與鈉鹽攝入量呈正相關(guān)，尤其在鹽敏感人群中，攝鹽過多更能引起血壓顯著升高。諸多研究表明鹽攝入過量可導(dǎo)致血壓升高，并與EH及其心血管并發(fā)癥有關(guān)[19]。高鹽攝入主要通過容量依賴機(jī)制增加血壓：①體液容量和前負(fù)荷增加導(dǎo)致EH；②腎臟鈉水潴留也會增加心輸出量。而隨著心輸出量增加，心臟容量負(fù)荷過重，易發(fā)生EH心衰。同時非容量依賴機(jī)制通過提高交感神經(jīng)活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮性使血壓升高。已有研究表明高鈉與HP感染呈正相關(guān)，如在一項對3014例中國成年人關(guān)于飲食模式與HP感染相關(guān)性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食與HP感染風(fēng)險增加有關(guān)[20]。因?yàn)楦啕}飲食可能會刺激胃黏膜使其易被HP感染，從而增加HP的定植[21]。而且已知高鹽膳食是EH患者發(fā)病的主要危險因素之一，因此我們有理由認(rèn)為HP感染與EH之間的關(guān)聯(lián)可能是由鈉鹽介導(dǎo)的。

另外，遺傳因素也會導(dǎo)致EH的發(fā)生發(fā)展[22]。但目前有關(guān)EH基因?qū)W的研究尚無準(zhǔn)確結(jié)論，遺傳因素具體通過何種途徑升高血壓仍不明確，所以尚不能闡明HP感染和遺傳學(xué)在EH發(fā)病方面的相互作用。

3 EH患者感染HP的治療

已有研究表明根除HP可以降低患者的低密度脂蛋白水平，改善脂質(zhì)代謝紊亂[23]。除此之外，有研究者認(rèn)為，殺滅HP可增加高密度脂蛋白膽固醇含量，并減少炎性因子產(chǎn)生，降低血管壁損害，進(jìn)而降低動脈粥樣硬化進(jìn)程，甚至可能達(dá)到預(yù)防EH患者及其靶器官損害的作用[24]。HP是導(dǎo)致消化性潰瘍和胃癌的主要原因，有數(shù)據(jù)顯示約20%的HP感染患者將會發(fā)生胃、十二指腸潰瘍或胃腫瘤，10%的患者會由慢性活動性胃炎發(fā)展為重度萎縮性胃炎[25]，因此多數(shù)研究者認(rèn)為感染HP的EH患者，應(yīng)積極進(jìn)行抗生素治療。

關(guān)于EH患者感染HP后是否使用克拉霉素以根治HP仍有爭議。因?yàn)榭死顾厥桥R床上根治HP常用藥物，但有報道稱該藥可增加致死性心律失常風(fēng)險[26]。而且重復(fù)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能與各種癌癥風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián)[27]。另有研究指出，也可能是抗生素導(dǎo)致腸道微環(huán)境失調(diào)，使腸內(nèi)微生物群在調(diào)節(jié)癌變和癌癥治療(包括化療、放療和免疫治療)等方面的有益作用遭到破壞[28]。Kim等就此問題進(jìn)行了研究，他們將總死亡率作為主要結(jié)果，并使患者接受了含有克拉霉素的三聯(lián)療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療HP后不僅沒有增加心血管疾病和癌癥的死亡率，還顯著降低了患者腦血管病死亡率和總死亡率；值得注意的是，該研究同時也發(fā)現(xiàn)根除HP后患者發(fā)生心血管疾病和癌癥風(fēng)險顯著增加[29]。故Kim等的研究結(jié)論與上述結(jié)論一致，均認(rèn)為使用克拉霉素會增加患者心血管疾病和總體癌癥的發(fā)生率；但使用克拉霉素根治HP會增加患者死亡率的研究結(jié)論并無確切證據(jù)。因此在臨床工作中對HP感染合并心血管疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用克拉霉素。

4 小結(jié)與展望

EH是一種嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量的疾病，也是心腦血管病的主要危險因素，長期血壓控制欠佳易并發(fā)心、腦、腎等靶器官損害。既往研究提示，HP感染和EH發(fā)生有潛在聯(lián)系，本文對HP感染和EH及其靶器官損傷的病理生理機(jī)制、EH患者感染HP的治療做了簡要綜述，認(rèn)為應(yīng)該根治病原體以減輕疾病發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜因素。但是，臨床對于HP感染后的抗生素治療仍是一個難題。隨著時間的推移，HP的耐藥性逐年增強(qiáng)，特別是對克拉霉素的耐藥性，所以HP感染的根治率呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，因此對HP耐藥性及治療藥物的選擇還需要更加深入研究及大規(guī)模臨床研究論證，以制定更加安全有效的EH合并HP感染診療方案。