汪亞亞，王小軍，杜延玲*，欒強(qiáng)強(qiáng)，錢小順

(1延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 延安716000，2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科，北京 100853)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的氣道阻塞性疾病，其發(fā)病率、致殘率、病死率均很高[1]。20歲及以上成人COPD患病率為8.6%，40歲以上達(dá)13.7%，60歲以上人群患病率已超過27.0%[2]。阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是最常見的一種睡眠呼吸障礙性疾病[3]，據(jù)Ram等[4]調(diào)查，OSAHS的患病率為4.2%。COPD與OSAHS具有相似的影響因素及臨床特點(diǎn)，2種疾病可同時(shí)或先后發(fā)生，1958年Flenley[5]首次將COPD合并OSAHS稱為重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。多年來，由于人們對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，各研究納入的研究對(duì)象和診斷方法不同，因此OS的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果不盡相同。研究表明，普通人群中，OS的發(fā)病率僅為1%～3.6%，但COPD患者中OS的發(fā)病率高達(dá)7.6%～55.7%[6]。2種疾病不是簡(jiǎn)單的重疊，而是一種疾病會(huì)加重或惡化另一種疾病，因此2種疾病的重疊具有與單一疾病不同的臨床表現(xiàn)與治療策略。本研究比較單純COPD與OS患者的臨床特征，探究二者的不同之處，以提高臨床醫(yī)師對(duì)COPD合并OSAHS的認(rèn)識(shí)，為改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年10月至2019年12月延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科就診的123例COPD患者為研究對(duì)象。根據(jù)OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為2組，單純COPD組(n=64)和OS組(n=59)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)OS組患者需同時(shí)符合2011年OSAHS指南中OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(3)年齡≥40周歲；(4)可配合肺功能檢查及整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomno-graphy，PSG)；(5)第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted volume，F(xiàn)EV1%pred)在30%～80%之間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并氣胸、胸腔積液等胸部疾?。?2)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(3)各種惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；(4)有肺功能檢查及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)禁忌證；(5)長(zhǎng)期口服或注射鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物。

1.2 觀察指標(biāo)

(1)患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、頸圍、吸煙史、打鼾史等一般資料。(2)動(dòng)脈血?dú)猓簆H值、氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、血氧飽和度(blood oxygen saturation，SaO2)。(3)肺功能：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in the first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、FEV1%pred。(4)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、夜間最低氧飽和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)、夜間平均氧飽和度(mean oxygen saturation，MSaO2)、血氧飽和度<90%占檢測(cè)總時(shí)間的百分比(percentage of sleep time with SpO2<90%，Ts90%)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

單純COPD組，男性44例，女性20例；年齡(60.67±8.71)歲。OS組，男性45例，女性14例；年齡(59.07±7.97)歲。2組患者年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；OS組BMI、頸圍、吸煙史與打鼾史構(gòu)成比均明顯高于單純COPD組(P<0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

2組患者PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；pH值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

2.3 2組患者肺功能指標(biāo)比較

OS組FEV1/FVC低于單純COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FEV1、 FEV1%pred及FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 2組患者肺功能指標(biāo)比較

2.4 2組患者睡眠呼吸障礙相關(guān)指標(biāo)比較

OS組AHI、Ts90%顯著高于單純COPD組；LSaO2、MSaO2顯著低于單純COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表4)。

表4 2組患者睡眠呼吸障礙指標(biāo)比較

2.5 OS組AHI與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

AHI與頸圍、BMI、PaCO2呈正相關(guān)(r=0.774、0.905、0.761，P<0.05)；與FEV1/FVC、PaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.597、-0.856，P<0.05；表5)。

表5 OS組AHI與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.6 COPD患者合并OSAHS的危險(xiǎn)因素分析

以O(shè)S為應(yīng)變量，對(duì)COPD患者合并OSAHS的危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，頸圍(OR=3.453，95%CI2.004～5.948；P=0.000)、BMI(OR=3.467，95%CI2.268～6.696；P=0.000)、打鼾(OR=5.925，95%CI2.622～13.386；P=0.000)、吸煙(OR=2.503，95%CI1.076～5.822；P=0.033)均是COPD并發(fā)OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表6)。

表6 logistic回歸分析COPD患者合并OSAHS的危險(xiǎn)因素

3 討 論

COPD和OSAHS的主要病理變化分別發(fā)生于上呼吸道和下呼吸道，而上、下呼吸道之間有直接聯(lián)系，稱為氣道牽引，故兩者存在于同一患者的概率較高。2000年有學(xué)者指出30%～40%的COPD患者合并存在OSAHS[8]。Greenberg-Dotan等[9]研究OSAHS、COPD等疾病的發(fā)病率發(fā)現(xiàn)，OS的發(fā)病率存在性別差異，女性多于男性，約占4.3%，OSAHS與COPD發(fā)病率均與年齡相關(guān)，隨著年齡增加，2種疾病的發(fā)病率也增加。而本研究結(jié)果顯示，2組患者年齡、性別分布無顯著差異。眾所周知，COPD患者男性居多，而OSAHS患者絕經(jīng)后女性發(fā)病率增加，故研究結(jié)果不同可能與所研究對(duì)象年齡差異及樣本量小有關(guān)。

BMI和頸圍是反映營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示OS患者的BMI、頸圍均明顯高于單純COPD患者，國(guó)外一些研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，并發(fā)現(xiàn)頸圍粗細(xì)與OSAHS的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-12]，進(jìn)一步表明了向心性肥胖是引起OS的重要因素。COPD根據(jù)病理生理的不同，可分為3種臨床表型，即肺氣腫表型、慢性支氣管炎表型及混合型。臨床上發(fā)現(xiàn)肺氣腫表型的患者往往偏瘦、營(yíng)養(yǎng)狀況差，其合并OSAHS的概率明顯降低。Biselli等[13]關(guān)于COPD患者肺容積增加對(duì)睡眠中上呼吸道阻塞的影響的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，肺容積增加導(dǎo)致肺過度膨脹，可通過降低睡眠期間的上氣道臨界閉合壓，防止氣道塌陷，從而減少OSAHS的發(fā)生。慢性支氣管炎表型的患者則相反，其往往肥胖，睡眠期間容易引起上氣道的阻塞，故更易合并OSAHS。Celli等[14]一項(xiàng)研究顯示BMI>24 kg/m2的COPD患者存活率較高，肥胖對(duì)于COPD患者來說具有一定的保護(hù)性。Vestbo等[15]學(xué)者也提出，COPD患者中肥胖患者較體質(zhì)量正常的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。但對(duì)于OSAHS，肥胖是重要的危險(xiǎn)因素，幾乎所有OSAHS患者BMI處于超重或肥胖階段，那么對(duì)于單純的OSAHS患者來說減肥不失為一種有效的治療辦法，所以高BMI對(duì)于OS來說可能是一把雙刃劍。

本研究結(jié)果顯示，OS患者中78.0%的患者具有打鼾癥狀，而單純COPD患者僅占35.9%，表明打鼾是OSAHS患者的臨床特點(diǎn)，故當(dāng)COPD患者具有打鼾病史時(shí)，要注意是否合并OSAHS。OS組的PaO2、SaO2明顯低于單純COPD組，其PaCO2也高于單純COPD組，說明OS患者存在更嚴(yán)重的低氧血癥及高碳酸血癥，其機(jī)制為OS患者具有更嚴(yán)重的長(zhǎng)期睡眠紊亂，導(dǎo)致呼吸中樞驅(qū)動(dòng)力下降，即對(duì)低氧及高二氧化碳的敏感性下降，從而形成惡性循環(huán)。2種疾病不是簡(jiǎn)單的重疊，而是一種疾病會(huì)加重另一種疾病，OS表現(xiàn)為在持續(xù)性缺氧基礎(chǔ)上出現(xiàn)間斷性缺氧加重，使機(jī)體出現(xiàn)一系列病理生理改變，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，顯著影響患者的生存質(zhì)量。

肺功能是評(píng)價(jià)氣道功能的一項(xiàng)重要檢查。COPD引起的氣道長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致氣道重塑，各種炎癥因子破壞支氣管黏膜，支氣管壁支撐作用減弱，增加了氣道阻力及肺泡腔的殘氣量，最終氣流受限致肺功能降低。Onal 等[16]在研究肺功能與睡眠引起的呼吸系統(tǒng)異常的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，AHI與肺功能之間存在相關(guān)性，并指出OSAHS的發(fā)生是引起小氣道阻塞的危險(xiǎn)因素，OSAHS主要是上氣道長(zhǎng)期阻塞，其牽引作用使下氣道逐漸出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致肺功能下降，故COPD患者合并OSAHS時(shí)可進(jìn)一步損害肺功能。在關(guān)于OS患者肺功能指標(biāo)的研究中，多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為OS患者較單純COPD患者存在更嚴(yán)重的氣流阻塞，也有部分研究結(jié)果顯示2組患者肺功能指標(biāo)無顯著差異。本研究中OS組與單純COPD組FEV1/FVC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而FVC、FEV1、FEV1%pred差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究結(jié)果的差異可能與研究對(duì)象不同有關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者病情嚴(yán)重程度的加重，其肺功能的下降逐漸加重，可見2種疾病相互影響且彼此加重。

本研究結(jié)果顯示，OS組AHI、Ts90%顯著高于單純COPD組，LSaO2、MSaO2顯著低于單純COPD組。單純COPD患者與OS患者均存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，但本質(zhì)不同。COPD對(duì)睡眠影響較小，患者一般白天缺氧明顯，且多由急性加重期感染引起的咳嗽、氣短所致，患者由于上氣道舒張肌力減弱、對(duì)缺氧的反應(yīng)性減弱等原因，夜間可發(fā)生間斷性缺氧，但一般程度較輕。而OSAHS患者常發(fā)生夜間間斷性缺氧，白天無明顯缺氧表現(xiàn)，其日間血氧飽和度一般正常。OS患者同時(shí)存在COPD及OSAHS，故其表現(xiàn)出兩者綜合的特點(diǎn)，持續(xù)缺氧間斷加重，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量明顯下降、頭痛、白天嗜睡等。

AHI為診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn)。線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，OS組患者臨床各指標(biāo)與AHI之間具有一定的相關(guān)性，AHI與頸圍、BMI、PaCO2呈正相關(guān)，與FEV1/FVC、PaO2呈負(fù)相關(guān)，提示頸圍寬、肥胖、低氧血癥、高碳酸血癥均可加重患者病情。將有差異的臨床特征進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，頸圍、BMI、打鼾、吸煙是COPD合并OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COPD患者頸圍越寬、BMI越高，越容易合并OSAHS，這可能是因?yàn)榉逝只颊哐是幌鄬?duì)狹窄，上氣道軟組織脂肪堆積、肥厚，氣道受到擠壓，故而發(fā)生更嚴(yán)重的氣道阻塞。Steveling等[17]研究表明，BMI與吸煙被證實(shí)為COPD合并OSAHS的預(yù)測(cè)因子，吸煙可增加上呼吸道炎癥和水腫，增加上呼吸道阻力。故在上述方面采取措施可更好地治療疾病、改善預(yù)后。

總之，OS患者與單純COPD患者相比，更易導(dǎo)致缺氧程度加重，發(fā)生更嚴(yán)重的低氧血癥、高碳酸血癥和肺功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致全身多器官損害。本研究結(jié)果再次證實(shí)，肥胖、吸煙、打鼾是COPD合并OSAHS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上需要及早識(shí)別和診斷OS，并予以臨床干預(yù)，以改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。