姚佳敏 過建春

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 (浙江 杭州， 310053) 2.杭州市西溪醫(yī)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎為病理特點(diǎn)的慢性膽汁淤積性肝病。PBC的常見癥狀為瘙癢和乏力，此外，慢性膽汁淤積可引起高脂血癥、骨病、脂溶性維生素缺乏等[1]。該病由最初的膽管損傷逐步發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著自身免疫性抗體檢驗(yàn)技術(shù)的普及，本病的檢出率逐年上升。但目前西醫(yī)治療該病的藥物有限。熊去氧膽酸(UDCA)是治療PBC的一線用藥，可以改善本病患者的生化指標(biāo)、延緩組織學(xué)進(jìn)展、延長(zhǎng)無肝移植生存期。但是，臨床有大約1/3的PBC患者對(duì)UDCA反應(yīng)不完全[2,3]。國(guó)外研究報(bào)道奧貝膽酸、貝特類藥物治療PBC具有一定的療效，但仍需更長(zhǎng)時(shí)間和更大規(guī)模的研究來評(píng)估，目前國(guó)內(nèi)尚未推廣[4-6]。多項(xiàng)研究顯示中醫(yī)藥配合UDCA治療本病具有協(xié)同作用，中醫(yī)藥治療PBC具有較好的療效，展現(xiàn)出了較好的前景，現(xiàn)從其病因病機(jī)、針對(duì)核心病機(jī)的中醫(yī)治療等方面進(jìn)行論述。

1 PBC的中醫(yī)病因病機(jī)

根據(jù)PBC的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“脅痛”“黃疸”“虛勞”“積聚”“痞證”“風(fēng)瘙癢”等病證。究其病因，多為外感邪氣、藥毒所傷、飲食失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、情志不暢及先天稟賦不足，病位多涉及肝、膽、脾、腎等臟。對(duì)于PBC的病機(jī)諸多醫(yī)家各有側(cè)重。陳建杰教授[7]認(rèn)為PBC起于脾氣虧虛，導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，日久化熱，熏蒸肝膽，瘀熱阻絡(luò)，最終導(dǎo)致癥積。張瑋教授[8,9]指出PBC病因病機(jī)與“濕”“瘀”“虛”“郁”有關(guān)，關(guān)鍵在于氣虛血瘀。肝藏血，以血為體，肝體為陰；肝主疏泄，以氣為用，肝用為陽，即肝體陰而用陽。肝氣虧虛無力推動(dòng)血液運(yùn)行，從而導(dǎo)致瘀血形成，瘀血阻礙氣機(jī)，兩者互為因果。另有學(xué)者主張?jiān)摬』静C(jī)是濕邪困阻[10]，兼夾痰濕、氣滯、瘀血、陰虛、脾腎陽虛而發(fā)病。盧秉久教授以虛實(shí)為剛，提出早期虛證為主(多表現(xiàn)為氣虛血虧，肝腎精虧，脾胃虛弱)[11,12]，中期或偏實(shí)(表現(xiàn)為血瘀、氣滯、濕熱、痰阻、熱毒)或偏虛(多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜)，主張重視“滯”“濕”和“瘀三種病理特點(diǎn)。有研究從肝臟生理特點(diǎn)以及PBC好發(fā)人群的性別、年齡、癥狀等方面分析[13]，得出在“濕、毒、瘀、虛”的基礎(chǔ)上，“陰常不足”是PBC的關(guān)鍵病機(jī)。王靈臺(tái)教授認(rèn)為PBC病機(jī)體現(xiàn)在肝脾腎功能失調(diào)[14]，濕、熱、瘀貫穿始終。也有學(xué)者指出，PBC早期肝氣郁結(jié)，脾失運(yùn)化，痰濁生成；中期痰凝、瘀血阻絡(luò)，瘀結(jié)成積；晚期氣滯、痰濁、瘀血、水濕相互膠著，發(fā)為黃疸或癥瘕等[15]。

綜上，筆者認(rèn)為PBC病機(jī)總屬于本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為肝氣虛、肝血虛、肝腎陰虛和脾氣虛，標(biāo)實(shí)多為氣滯、瘀血、水濕、痰濁。

2 針對(duì)核心病機(jī)的治療

辨證論治是中醫(yī)治療的基本原則，但是目前各醫(yī)家對(duì)PBC的證型認(rèn)識(shí)存在較大的差異，尚未形成統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn)。而對(duì)于病機(jī)的認(rèn)識(shí)則更有側(cè)重點(diǎn)，筆者將從PBC的核心病機(jī)出發(fā)，總結(jié)PBC的中醫(yī)治法及相應(yīng)的方藥。

2.1 清熱利濕法 水濕內(nèi)停、久而化熱，針對(duì)濕熱為主的病機(jī)，通常以清熱利濕為治則，臨床常用茵陳蒿湯加減。《傷寒論》言：“傷寒七八日，身黃如橘子色，小便不利，腹微滿者，茵陳蒿湯主之”，其功效為清熱、利濕、退黃。邵銘教授針對(duì)較常見的陰虛與濕熱并存的病機(jī)，以滋陰兼清利濕熱為治則，方用茵陳蒿湯合生脈散加減[16]。有研究將50例代償期PBC患者隨機(jī)分為兩組：?jiǎn)斡肬DCA治療的對(duì)照組，UDCA聯(lián)合茵陳蒿湯治療的試驗(yàn)組，治療12周后，結(jié)果提示試驗(yàn)組的臨床總有效率及中醫(yī)證候總有效率均顯著高于對(duì)照組[17]。陳建杰教授主張治療PBC患者時(shí)以清熱利濕退黃、涼血化瘀為治則，在茵陳蒿湯的基礎(chǔ)上總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)方加味茵陳蒿湯。研究報(bào)道在治療病機(jī)為肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)的PBC患者時(shí)，加味茵陳蒿湯聯(lián)合UDCA治療可提高生化應(yīng)答率，改善中醫(yī)證候積分及提高血清FGF19水平[7,18]。黃疸的常見病機(jī)包括濕熱內(nèi)蘊(yùn)，因此PBC患者采用清熱利濕法有利于減輕黃疸。

2.2 活血通絡(luò)法 針對(duì)血瘀為主的病機(jī)，通常以活血化瘀為治則。其中氣虛與血瘀并重的病機(jī)，宜益氣活血通絡(luò)，臨床可用補(bǔ)陽還五湯加減。《醫(yī)林改錯(cuò)》言：“此方治半身不遂，口眼斜，語言蹇澀，口角流涎，下肢痿廢，小便頻數(shù)，遺尿不禁”，功效為補(bǔ)氣，活血，通絡(luò)。有研究將56例PBC隨機(jī)分為僅用UDCA治療的對(duì)照組和UDCA聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯加味治療的試驗(yàn)組[19]。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在癥狀、肝功能改善方面較對(duì)照組更顯著。試驗(yàn)組的總有效率為80.67%，高于對(duì)照組的61.5%。此外，張瑋教授針對(duì)氣虛血瘀的病機(jī)，自創(chuàng)“調(diào)免Ⅰ號(hào)方”，由黃芪、當(dāng)歸、生地黃、赤芍、垂盆草、川芎組成。研究證明UDCA聯(lián)合“調(diào)免Ⅰ號(hào)方”治療6個(gè)月及12個(gè)月后應(yīng)答率顯著高于UDCA單藥組，更有利于改善患者癥狀、促進(jìn)肝功能指標(biāo)恢復(fù)及調(diào)節(jié)免疫功能[20,21]。針對(duì)脾虛兼血瘀的病機(jī)，宜健脾活血，常占杰教授建議用膈下逐淤湯合黃芪四君子湯加減[22]。肝硬化的病機(jī)包括肝脾血瘀，因此PBC患者采用活血通絡(luò)法有利于延緩肝硬化進(jìn)展。

2.3 理氣化痰法 針對(duì)痰濁中阻為主的病機(jī)，通常以理氣化痰為治則。徒康宛等[23]對(duì)早中期辨證為以膽失疏泄、氣血逆亂、痰熱內(nèi)生為主要矛盾的PBC患者，建議用溫膽湯加減以利膽和肝通絡(luò)、清熱化痰。溫膽湯《三因極一病證方論》卷10言：“治心膽虛怯，觸事易驚，或夢(mèng)寐不祥，或異象惑，遂致心驚膽懾，氣郁生涎，涎與氣搏，變生諸證，或短氣悸乏，或復(fù)自汗，四肢浮腫，飲食無味，心虛煩悶，坐臥不安”，功效為理氣化痰、和胃利膽。

2.4 疏肝解郁法 針對(duì)肝郁為主的病機(jī)，通常以疏肝理氣為治則。其中針對(duì)氣虛血郁的病機(jī)，宜健脾疏肝，常占杰教授建議用柴胡疏肝散合黃芪四君子湯加減[22]。柴胡疏肝散《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》言：“治怒火傷肝，左脅作痛，血苑于上……吐血加童便半盅”，功效為疏肝理氣，活血止痛。針對(duì)血虛與肝郁并重的病機(jī)，臨床可采用逍遙散加減治療。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，功效為疏肝解郁、養(yǎng)血健脾。劉晗等[24]將66例PBC患者分為僅予UDCA治療的對(duì)照組和UDCA聯(lián)合逍遙散治療的試驗(yàn)組，治療6個(gè)月后，結(jié)果顯示試驗(yàn)組肝功能指標(biāo)、免疫指標(biāo)較對(duì)照組改善更顯著，總有效率更高，逍遙散聯(lián)合UDCA治療PBC的效果顯著。肝病患者常出現(xiàn)的情緒問題，其常見病機(jī)包括肝郁氣滯，因此PBC患者采用疏肝解郁法可以調(diào)節(jié)患者情緒。

2.5 補(bǔ)益法 針對(duì)以虛為主的病機(jī)，通常以補(bǔ)益為治則。李瀚旻教授及其團(tuán)隊(duì)以“補(bǔ)腎生髓成肝”為治療法則創(chuàng)制了地五養(yǎng)肝方，其具有補(bǔ)肝腎、活血、利濕退黃的功效。陸定波等將71例PBC患者分為單用UDCA治療的對(duì)照組和UDCA聯(lián)合地五養(yǎng)肝方治療的治療組。經(jīng)過連續(xù)24周的治療，兩組患者的生化指標(biāo)、證候積分、肝臟硬度值都比治療前好轉(zhuǎn)，且治療組改善更顯著，地五養(yǎng)肝方治療PBC患者具有較好的臨床效果[25]。楊震教授主張以“相火虛衰”理論辨治PBC，認(rèn)為其病機(jī)為肝腎陰虛，瘀血阻絡(luò)，自擬柔肝補(bǔ)腎湯。袁超等[26]將辨證為陰虛血瘀證的135例PBC患者隨機(jī)分為兩組：UDCA治療的對(duì)照組和自擬柔肝補(bǔ)腎湯治療的觀察組，經(jīng)過24周的治療，觀察組患者較對(duì)照組患者在癥狀、肝功能指標(biāo)、肝硬化程度及門靜脈內(nèi)徑方面改善更為顯著，顯效率更高。劉平教授推崇氣虛證方用黃芪湯，陰虛證方用一貫煎[27]。乏力的主要病機(jī)在于本虛，因此采用補(bǔ)益法治療PBC患者有利于改善乏力不適的癥狀。

同一治法對(duì)應(yīng)的方劑選擇較多，雖然臨證加減是中醫(yī)藥治療的特色，但中醫(yī)藥是否起效的關(guān)鍵仍在于主方。因此，我們可以通過臨床研究篩選療效最佳的方劑，以此作為相應(yīng)治法的主方標(biāo)準(zhǔn)，以獲得最好的治療效果。

3 不足與展望

綜上，目前國(guó)內(nèi)治療PBC的西藥較為單一，且存在患者對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的情況。PBC患者在口服UDCA的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療，在提高生化應(yīng)答率、改善癥狀、延緩疾病進(jìn)展等方面可以收獲更好的療效，中西醫(yī)結(jié)合治療PBC患者具有較好的前景。但是目前醫(yī)家對(duì)PBC病機(jī)的認(rèn)識(shí)尚未完全統(tǒng)一。在臨床PBC疾病進(jìn)程中，單一病機(jī)存在的情形較為少見，更多的是多種病機(jī)夾雜、共同相互作用的情形。此外，大部分的中醫(yī)藥相關(guān)研究都是基于小樣本數(shù)據(jù)，觀察時(shí)間較短，且中醫(yī)藥治療PBC的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步探究。臨床上尚無指導(dǎo)PBC治療的中醫(yī)指南。我們需要開展更多大樣本、多層次的研究來探索確定PBC核心病機(jī)及針對(duì)核心病機(jī)的治法用藥標(biāo)準(zhǔn)。有了明確的指南，我們才能大規(guī)模推廣PBC的中醫(yī)藥治療。此外，有研究報(bào)道針?biāo)幗Y(jié)合在治療PBC上有成效，但案例較稀少，我們可以開展更多的針?biāo)幗Y(jié)合治療PBC的研究，挖掘針灸治療PBC的潛能，為治療PBC提供更多的選擇。