朱清靜 楊 玲

1.武漢市金銀潭醫(yī)院 (湖北 武漢， 430030) 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。門靜脈血栓是肝硬化的常見并發(fā)癥，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，尤其是失代償期肝硬化階段，隨著PT的延長(zhǎng)、INR的升高以及血小板的降低，更增加了門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，一旦門靜脈血栓形成則可能進(jìn)一步促進(jìn)疾病進(jìn)展。因此針對(duì)門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素及早進(jìn)行預(yù)防，對(duì)已形成的門靜脈血栓進(jìn)行全面的評(píng)估，并確定是否啟動(dòng)治療以及選擇何種治療方法在臨床實(shí)踐中至關(guān)重要。本文結(jié)合《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)(2020，上海)》[2]，對(duì)門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素、診斷與鑒別、治療策略進(jìn)行了解讀。

1 門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素

近期一項(xiàng)來(lái)自369例無(wú)PVT的肝硬化隊(duì)列的前瞻性研究顯示 PVT 1年、3年、5年發(fā)生率為1.6%、6%和8.4% ，并發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、門靜脈血流速度<15 cm/s以及靜脈曲張出血史是肝硬化PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。結(jié)合其他回顧性及前瞻性研究結(jié)果及上海共識(shí)意見，門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素主要包括以下方面[1]：①門靜脈及側(cè)支血流速度改變：當(dāng)門靜脈流速<15 m/s，或門靜脈最大側(cè)支流速超過(guò)>10 cm/s與流量超過(guò)>400 ml/min則發(fā)生門靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[3-6]。研究顯示非選擇性β受體阻滯劑能降低門靜脈血流速度，增加PVT風(fēng)險(xiǎn)，但尚需更多的前瞻性研究證實(shí)[3]。②凝血功能異常：肝硬化患者凝血譜異常，一方面血小板及凝血因子減少，易于出血，另一方面抗凝血酶Ⅲ、蛋白S或蛋白C減少，以及促凝因子的增加，均可增加PVT風(fēng)險(xiǎn)[4,7]。另外遺傳性與獲得性易栓癥導(dǎo)致的凝血功能異常可能是部分肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素[1]。③脾臟切除術(shù)、門體分流術(shù)等腹部手術(shù)導(dǎo)致的局部血管損傷[1]。④腹腔、門靜脈及腸道炎癥[1]：肝硬化門脈高壓常伴有細(xì)菌移位、局部炎癥和內(nèi)毒素血癥，可促進(jìn)門靜脈區(qū)局部高凝狀態(tài)[8-11]。如LPS可能通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞分泌的Ⅷ因子和降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性以及增加PLT的激活來(lái)促進(jìn)血栓形成[8]。

2 肝硬化PVT的診斷、鑒別與病情評(píng)估

根據(jù)慢性肝病史及典型的影像學(xué)表現(xiàn)可診斷肝硬化PVT[1]。彩色多普勒超聲(US)通常是診斷PVT的首選影像學(xué)方法。血栓表現(xiàn)為血管內(nèi)低回聲或等回聲物質(zhì)，而慢性血栓則呈高回聲。多普勒可評(píng)估血管內(nèi)的流速和檢測(cè)分流情況，如門靜脈海綿樣變性表現(xiàn)為門靜脈周圍多發(fā)小血影[1-3]。超聲對(duì)PVT的特異度為92%，敏感性為89%，對(duì)部分PVT的敏感性較低(14%～50%)[12]?？梢刹±墒褂贸曉煊?CEUS)提高靈敏度(可達(dá)95%)[13]。然而，超聲多普勒對(duì)所有門靜脈分支、腸系膜上靜脈和脾靜脈擴(kuò)張和閉塞的評(píng)估可能受到腹水、肥胖和腸道氣體及術(shù)者水平的限制，因此，建議使用血管CT或血管MRI來(lái)確認(rèn)PVT的存在和完整的PVT分期[1]。同時(shí)血管CT或MRI有助于排除腫瘤侵犯門靜脈。如果存在以下情況：AFP>1 000 ng/dl、門靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、新生血管以及與肝癌相鄰的PVT；以上若滿足≥3個(gè)表現(xiàn)，則考慮為癌栓[1]。

在病情評(píng)估方面國(guó)內(nèi)共識(shí)建議根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀以及影像學(xué)下的阻塞嚴(yán)重程度進(jìn)行病情評(píng)估，以便于指導(dǎo)臨床治療[1]。按臨床癥狀分為急性癥狀性肝硬化PVT和非急性癥狀性肝硬化PVT[1]；前者表現(xiàn)為急性腹痛(發(fā)病初期，癥狀與體征不一致)、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀；后者通常無(wú)相關(guān)癥狀[1]。國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦肝硬化PVT的阻塞嚴(yán)重程度按影像學(xué)表現(xiàn)分為附壁、部分性、阻塞性和條索化[1]，比較簡(jiǎn)易。對(duì)于肝移植術(shù)前評(píng)估手術(shù)成功率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，則Yerdel分級(jí)系統(tǒng)更常用，主要包括4個(gè)等級(jí)：①血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以內(nèi)，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；②血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以上或完全占據(jù)門靜脈管腔，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓；④門靜脈、近段和遠(yuǎn)端腸系膜靜脈完全血栓[1,3]。

對(duì)于已形成的肝硬化PVT，臨床選擇不同治療手段干預(yù)后如何評(píng)判其治療轉(zhuǎn)歸，可根據(jù)PVT發(fā)生及其程度的變化來(lái)評(píng)判，①部分再通：指血栓嚴(yán)重程度較前降低至少1個(gè)等級(jí)，但仍存在血栓；②完全再通：指原有血栓完全消失；③進(jìn)展：指血栓的嚴(yán)重程度較前加重至少1個(gè)等級(jí)；④穩(wěn)定：指血栓的嚴(yán)重程度較前無(wú)明顯變化；⑤復(fù)發(fā)：指原有血栓完全消失后再次出現(xiàn)血栓[1]。

3 肝硬化PVT的治療策略

肝硬化PVT治療的終點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)完全再通或部分再通，至少維持血栓穩(wěn)定、阻止血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)。臨床可根據(jù)血栓形成時(shí)間的長(zhǎng)短、嚴(yán)重程度、肝功能狀態(tài)、有無(wú)臨床癥狀、并發(fā)癥情況等來(lái)選擇不同的治療策略。

3.1 觀察等待治療時(shí)機(jī) 此策略是基于部分肝硬化PVT可自發(fā)再通，因此推薦用于有抗凝禁忌癥的患者、無(wú)癥狀和非肝移植候選者，但需要密切進(jìn)行影像學(xué)隨訪，建議每3～6周復(fù)查超聲，如果病情惡化或出現(xiàn)新癥狀或血栓進(jìn)展，則盡早選擇治療[14]。

3.2 抗凝治療 盡管肝硬化PVT抗凝治療的時(shí)機(jī)、藥物選擇、療程還存在不少分歧，但通常越早啟動(dòng)抗凝治療，則再通比例越高。關(guān)于抗凝時(shí)機(jī)的選擇，2020上海共識(shí)推薦對(duì)于肝硬化急性癥狀性PVT，應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療[1]；對(duì)于肝硬化非急性癥狀性PVT, 則應(yīng)根據(jù)門靜脈血栓的程度、范圍和動(dòng)態(tài)演變來(lái)決定是否采取抗凝藥物治療；尤其是存在血栓進(jìn)展或血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以上或伴腸系膜靜脈血栓形成的患者，應(yīng)考慮及早抗凝治療[1]。在啟動(dòng)抗凝治療前進(jìn)行內(nèi)鏡下評(píng)估食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估肝腎功能以及監(jiān)測(cè)基線血小板計(jì)數(shù)是關(guān)鍵。近期有出血史、重度食管胃底靜脈曲張、嚴(yán)重血小板減少癥(<50× 109/L)的肝硬化PVT患者，應(yīng)暫緩抗凝治療[1]。此類高危或出血的肝硬化PVT患者，應(yīng)首先經(jīng)內(nèi)鏡和藥物控制靜脈曲張出血后再酌情啟用抗凝藥物治療。常用的抗凝藥物包括華法林、低分子肝素和口服直接抗凝藥(DOACs)[1,3,12]。選擇何種藥物抗凝，需要根據(jù)患者的疾病階段、嚴(yán)重程度、藥物的經(jīng)濟(jì)效益比來(lái)確定[1,15]。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示79.5%的DOACs患者實(shí)現(xiàn)了肝硬化PVT完全或部分再通，出血事件發(fā)生率為9.8%；完全再通組患者DOACs療效優(yōu)于低分子肝素、華法林和不治療組；對(duì)于部分再通患者，雖然DOACs療效并不優(yōu)于低分子肝素及華法林，但實(shí)現(xiàn)部分再通的可能性最高，出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率與其他治療方法相似[16]。低分子肝素和DOACs對(duì)代償期肝硬化伴PVT的患者相對(duì)安全有效，但后者對(duì)于Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者的安全性和療效需進(jìn)一步評(píng)估?？鼓委煹寞煶坦沧R(shí)建議6個(gè)月以上，盡可能實(shí)現(xiàn)完全再通。對(duì)于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長(zhǎng)期抗凝治療[1]，以防止血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)?？鼓^(guò)程中一旦發(fā)生出血事件，則應(yīng)該根據(jù)出血嚴(yán)重程度延緩或停用抗凝藥物，必要時(shí)進(jìn)行血液制品的輸注或應(yīng)用拮抗劑[1]。需要注意的是目前仍缺乏有效的監(jiān)測(cè)肝硬化PVT抗凝治療中出血風(fēng)險(xiǎn)的手段。

3.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 隨著TIPS技術(shù)水平的提高及覆膜支架的應(yīng)用，TIPS已成為治療PVT的重要手段。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示TIPS能夠使84%肝硬化PVT患者部分再通，73%的患者獲得完全再通。95%的TIPS術(shù)后門靜脈完全再通的患者仍可保持門靜脈通暢[17]。關(guān)于TIPS治療肝硬化PVT的適應(yīng)證，2020年上海共識(shí)推薦如下：①抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證；②合并食管胃底靜脈曲張出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效不佳者；③急性癥狀性PVT合并食管胃底靜脈曲張出血[1]；④等待肝移植患者。TIPS能成功放置的關(guān)鍵是仍能識(shí)別門靜脈，如無(wú)法識(shí)別肝內(nèi)門靜脈主干或肝內(nèi)門靜脈分支，以及門靜脈海綿狀血管瘤的存在，會(huì)顯著增加TIPS的操作技術(shù)難度[1,3]。TIPS的主要并發(fā)癥為腹腔內(nèi)出血和肺栓塞，在高度?？苹尼t(yī)療中心TIPS放置的技術(shù)成功率為75%～98%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為10%[17]。

3.4 溶栓治療 有報(bào)道使用鏈激酶、尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活進(jìn)行全身或局部溶栓并同時(shí)給予低分子肝素治療肝硬化PVT[18]，但由于出血并發(fā)癥發(fā)生率高，且缺乏證據(jù)表明它優(yōu)于單獨(dú)抗凝，因此上海共識(shí)意見不推薦溶栓治療肝硬化PVT[1]。

3.5 中醫(yī)藥治療 肝硬化PVT屬肝病血瘀證范疇[19]，應(yīng)用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥或復(fù)方制劑進(jìn)行治療有一定療效[19,20]?；钛鲋兴幹苿?duì)肝硬化脾切除術(shù)后PVT患者有一定療效[20]。這類中藥制劑包括紅花注射液、丹參注射液、丹紅注射液、復(fù)方丹參滴丸劑，可單獨(dú)或結(jié)合抗凝治療[20]。此外復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸也可以顯著改善肝硬化患者的門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂[20]。目前還需要更多的前瞻性研究探討單純中藥制劑或中藥復(fù)方制劑聯(lián)合抗凝藥物治療肝硬化PVT的療效。

綜上所述，盡管《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)(2020年，上海)》為肝硬化PVT的臨床管理提供了依據(jù)，但對(duì)于具體病例仍需仔細(xì)評(píng)估臨床情況，并評(píng)估不同治療策略的風(fēng)險(xiǎn)與獲益后再作決定，具體的管理決策應(yīng)基于與患者進(jìn)行充分溝通。中醫(yī)藥治療是否有助于幫助肝硬化PVT患者走出困局亦需進(jìn)行更多的探索。