詹麗芬 楊瓊玲 李瑩瑩

（福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，占比約為85%，初診時高達57%患者為Ⅳ期。晚期NSCLC的系統(tǒng)性抗腫瘤治療經(jīng)歷了化療、靶向治療及免疫治療等多種輔助治療方法，患者總體生存時間不斷延長。程序性死亡分子-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡分子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）免疫治療是具有劃時代意義的癌癥免疫治療方式。對于趨動基因陰性的晚期NSCLC患者，首選免疫治療聯(lián)合/不聯(lián)合化療，能夠顯著延長生存期[1]。包括信迪利單抗在內(nèi)的多個國產(chǎn)PD-1單抗相繼獲批肺癌適應證，進一步提高了我國肺癌患者對免疫治療的可行性。本文通過回顧性研究，觀察分析信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案一線治療晚期肺癌的近期療效、生存獲益及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小細胞肺癌患者43例，一線接受信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案化療，觀察療效及不良反應發(fā)生、處理情況。男性31例，女性12例；年齡55～76歲，中位年齡65歲。所有患者均符合以下標準：①病理確診的非小細胞肺癌。②影像學檢查確診為Ⅳ期。③有可評價的病灶。④腺癌患者經(jīng)基因檢測排除趨動基因突變。⑤東部腫瘤協(xié)作組行為狀況（ECOG）評分為0～2分。⑥預計生存期≥3個月。⑦治療前血常規(guī)及肝腎功能、心肺功能基本正常。⑧無全身性活動性感染。

1.2 治療方案 信迪利單抗200 mg，第1天，靜脈滴注60 min以上。化療方案：非鱗癌患者選擇培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案（培美曲塞500 mg/m2d2，卡鉑曲線下面積取5 d2，q3w）；鱗癌患者選擇紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇150 mg/m2d2，卡鉑曲線下面積取5 d2，q3w）或吉西他濱聯(lián)合順鉑（吉西他濱1.0 mg/m2d2、9，DDP25 mg/m2d2～4，q3w）。聯(lián)合治療4～6個周期，疾病未進展的患者給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或信迪利單抗單藥（鱗癌）維持治療，每21 d重復1次?；颊咧委熤良膊∵M展；或毒性不能耐受；或患者拒絕繼續(xù)治療。治療過程中密切監(jiān)測不良反應，一旦發(fā)生立即給予對應處理。每次化療聯(lián)合免疫治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能心肌酶、肌鈣蛋白、甲狀腺功能3項、性激素3項、晨起8點皮質醇、促腎上腺皮質激素、心電圖，必要時加做腦鈉肽、心臟彩超等檢查。化療后定期復查血常規(guī)及肝腎功能。若發(fā)生免疫性肺炎、免疫性心肌炎或3級以上其他免疫相關性毒性，予暫停信迪利單抗；若發(fā)生3/4級白細胞或中性粒細胞降低，予粒細胞集落刺激因子升白治療，下周期化療后予預防性支持升高白細胞治療。

1.3 療效和不良反應評估 收集患者基線、治療期間實驗室檢查資料及影像學資料。聯(lián)合治療期間每2個周期進行影像學檢查評估療效，維持治療期間每3個周期評價一次療效。療效評估采用免疫療法實體瘤反應評估標準（iRECIST），分為完全緩解（iCR）、部分緩解（iPR）、疾病穩(wěn)定（iSD）、未確認的疾病進展（iUPD）、疾病進展（iCPD）。iUPD患者需通過4～8周后的影像學檢查來進一步確認轉歸?？陀^緩解率（ORR）為iCR+iPR病例占可評價病例的百分數(shù)；疾病控制率（DCR）為iCR+iPR+iSD病例占可評價病例的百分數(shù)。按美國國立癌癥研究所的不良事件公共術語標準5.0版評估不良反應，常見不良反應分為1～5級。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。用Kaplan-Meier方法計算PFS與OS。

2 結果

2.1 療效 本組患者43例，免疫聯(lián)合含鉑雙藥治療共進行了192個周期，最少聯(lián)合用藥3個周期，最多聯(lián)合用藥6個周期，中位聯(lián)合治療周期數(shù)為4，維持治療最長達21個周期。43例患者均可評價客觀療效，其中完全緩解0例，23例（53.49%）部分緩解，16例（37.21%）疾病穩(wěn)定，4例（9.30%）出現(xiàn)疾病進展。客觀緩解率為53.49%，疾病控制率為90.70%，中位無進展生存期（mPFS）為10.3個月，中位總生存期（mOS）未達到。

2.2 不良反應 有40例患者（93.0%）發(fā)生了任何類型和等級的不良事件（AE）。治療中最常見的不良事件主要是血液學毒性，如白細胞減少、貧血、血小板減少，大多數(shù)不良事件的嚴重程度為1～2級。3級以上不良事件主要包括中性粒細胞減少（n=15，34.9%）、白細胞減少（n=12，27.9%）、血小板減少（n=7，16.3%）、貧血（n=6，14.0%）。嚴重的不良反應包括細菌性肺炎（n=4，9.3%）、免疫性肺炎（n=3，7.0%）、免疫性心肌炎（n=1，2.3%），其中1例免疫性肺炎導致患者死亡。其余大多數(shù)潛在免疫介導的不良反應為1～2級，分別為甲狀腺功能減低（n=8，18.6%）、皮疹（n=5，11.6%）、甲狀腺功能亢進（n=2，4.7%）、腎上腺皮質功能減退（n=1，2.3%）。見表1。

表1 信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的不良反應[n（%）]

3 討論

在我國，肺癌不僅是發(fā)病率第一，也是病死率第一的惡性腫瘤[2-3]。對于驅動基因陰性晚期NSCLC，含鉑雙藥化療一直是局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的標準一線療法。但是，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的mPFS僅4～6個月，mOS僅10～12個月[4-6]，而免疫治療已經(jīng)改變了NSCLC整體治療格局，為驅動基因陰性的晚期NSCLC帶來明顯的生存獲益，國際上數(shù)個大型Ⅲ期臨床研究得出了一致的結論。在晚期非鱗非小細胞肺癌人群中，KEYNOTE-189[7-8]中的試驗組（帕博利珠單抗+化療）較對照組（安慰劑+化療）展現(xiàn)出絕對的優(yōu)勢：mOS：22.0個月vs.10.6個月（HR=0.60）；ORR：48.3%vs.19.9%；≥3級治療相關不良事件發(fā)生率分別為52.1%vs.42.1%。IMpower130研究[9]中試驗組為：阿替利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療的mPFS分別為7.0個月vs5.5個月（HR=0.64）；mOS分別為18.6個月vs.13.9個月（HR=0.79）。針對晚期鱗癌的研究，KEYNOTE-407[10]顯示與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善mPFS 及mOS（mPFS 8.0個月vs.5.1個月，mOS 17.1個月vs.11.6個月）。這3項研究提供了充分的證據(jù)證明晚期非小細胞肺癌一線治療應選擇免疫聯(lián)合化療。

多個免疫檢查點抑制劑被證實提高了晚期非小細胞肺癌患者的生存率，但價格昂貴、費用太高仍然是中國患者獲得這些治療的主要障礙。國產(chǎn)PD-1抑制劑的成功開發(fā)大大減輕患者的經(jīng)濟負擔，使更廣大患者獲益。信迪利單抗于2018年12月正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，2019年11月被列入國家醫(yī)保目錄。我們收集了2019年5月至2021年3月我院收治的晚期非小細胞肺癌患者43例，一線治療接受信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案化療，觀察療效、生存獲益，更重要的是觀察不良反應情況，為處理免疫不良反應積累經(jīng)驗。非鱗癌患者選擇信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑，鱗癌患者選擇信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑或吉西他濱/順鉑方案治療，每2個周期評價一次療效。聯(lián)合治療4～6個周期，疾病未進展的患者給予信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或信迪利單抗單藥（鱗癌）維持治療，每21 d重復1次。觀察到23例（53.4%）部分緩解，16例（37.2%）疾病穩(wěn)定，4例（9.3%）出現(xiàn)疾病進展?？傮w有效率為53.4%，疾病控制率為90.7%，中位PFS為10.3個月，中位OS未達到，取得了不錯的效果。2021年更新了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類治療非鱗非小細胞肺癌的ORIENT11[11]的數(shù)據(jù)：PFS為9.2個月vs.5.0個月，OS為未達到16.8個月。信迪利單抗聯(lián)合吉西他賓/鉑類治療鱗狀細胞癌的ORIENT12研究[12]在報道中也取得了陽性的結果，PFS為8.5個月vs.4.9個月，ORR為44.7%vs.35.4%。這些數(shù)據(jù)強烈支持應用信迪利單抗聯(lián)合化療作為趨動基因陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療。此外還有多個國產(chǎn)免疫抑制劑藥物的研究，如卡瑞利珠單抗的CAMEL研究[13]、替雷麗珠單抗的RATIONALE 304[14]、RATIONALE 307研究[15]的不斷推進，中國NSCLC患者的診療也將更將個體化、精準化。

免疫治療在帶來療效的同時，也帶來了一系列獨特的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）。irAE的發(fā)生是由于免疫耐受與藥物誘導的免疫應答的失衡所致[16]。irAEs是一組高度異質性的疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，與傳統(tǒng)化療的毒性譜不同，可累及全身多個系統(tǒng)，機體內(nèi)所有的器官都可以累及，而且出現(xiàn)的時間點相差較大，嚴重程度也各不相同。難以預料是irAE最大特點。雖然irAE發(fā)生率較化療的不良反應更低，而且大部分不良反應可以通過暫停給藥加或不加皮質類固醇激素得以控制且可能逆轉，但少數(shù)嚴重甚至危及生命的不良反應為這類藥物的應用帶來了風險。irAE的致死率為0.3%～1.3%，PD-1/PD-L1單抗導致的肺炎、肝炎、腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心肌炎為患者常見死因[16]。

在整組患者中，有40例患者（93.0%）觀察到了任何類型和等級的不良事件。治療中最常見的不良事件主要是血液學毒性如白細胞減少、貧血、血小板減少，大多數(shù)不良事件的嚴重程度為1～2級。3級以上不良事件主要包括中性粒細胞減少（n=15，34.9%）；白細胞減少（n=12，27.9%）；血小板減少（n=7，16.3%）；貧血（n=6，14.0%）?？紤]與化療藥物相關。嚴重的不良反應包括細菌性肺炎（n=4，9.3%）、免疫性肺炎（n=3，7.0%）、免疫性心肌炎（n=1，2.3%），其中一例免疫性肺炎導致患者死亡。其余大多數(shù)潛在免疫介導的不良反應為1～2級，分別為甲狀腺功能減低、皮疹、甲狀腺功能亢進、腎上腺皮質功能減退。免疫聯(lián)合化療相對單藥免疫治療，肺炎的發(fā)生風險增加，NSCLC患者中發(fā)生率更高，這可能與肺癌患者常伴有高風險因素如合并基礎肺疾病、肺部感染、肺部放療史等有關[17]。我們觀察到4例肺部感染，有3例經(jīng)痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)得到證實，均繼發(fā)于阻塞性肺炎，其中2例為銅綠假單胞菌感染，1例為肺炎克雷伯桿菌感染，經(jīng)抗感染治療后癥狀好轉；另外1例為影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)，口服抗生素治療后好轉。3例免疫性肺炎中2例為1/2級，經(jīng)暫停信迪利單抗并加用激素治療后完全恢復；1例在接受9次免疫治療及肺部原發(fā)灶放療結束后2周時出現(xiàn)氣促3 d返院就診，胸部CT見雙肺彌漫性磨玻璃影及間質性改變，考慮放射性肺炎合并免疫性肺炎合并感染，給予大劑量甲強龍沖擊治療、大劑量丙種球蛋白、抗細菌、抗真菌、抗卡氏肺囊蟲、呼吸機輔助呼吸等治療26 d后，終因不能脫機家屬選擇放棄治療。我們也觀察到2例免疫性肺炎患者合并丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高，肺炎好轉后轉氨酶也隨之下降到正常，這也是免疫相關不良反應可以引起多器官損害的一種表現(xiàn)。從免疫聯(lián)合化療的臨床研究數(shù)據(jù)上看，都有致死性肺炎的報道：在KEYNOTE-189中，有3例（0.7%）接受過帕博利珠單抗聯(lián)合化療；在IMPower 130中2例（0.4%）使用了阿特利單抗聯(lián)合化療，RATIONALE 304中有4例（4/223）使用了替雷利珠單抗聯(lián)合化療出現(xiàn)了致死性肺炎[7-9,14]。本組患者中有1例免疫性心肌炎患者是通過定期監(jiān)測肌鈣蛋白水平及肌酸肌酶升高早期發(fā)現(xiàn)的，立即停藥并激素治療后好轉，未造成嚴重后果。說明iRAE的早期識別、早期治療至關重要。

本組患者中有4例為乙肝病毒攜帶者，基線檢查時肝功能基本正常，檢測乙肝DNA拷貝數(shù)低于檢測下限。我們在治療前1周開始給予恩替卡韋預防性抗病毒治療，化療聯(lián)合免疫治療過程中定期監(jiān)測肝功能及乙肝病毒DNA，有2例出現(xiàn)一過性ALT、AST升高，但病毒載量無明顯異常，未提示病毒再次激活，轉氨酶升高考慮是化療藥物引起的肝損。

免疫治療的常見不良反應也包括內(nèi)分泌腺體的功能損害，我們觀察到甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進和腎上腺皮質功能減退。我們在治療過程中定期檢測甲狀腺功能，及時發(fā)現(xiàn)功能改變，如為甲狀腺功能減低，及時予以甲狀腺素替代治療；如為免疫性甲狀腺功能亢進，患者一般無心悸、出汗、多食、體質量減輕等癥狀，一般可不予藥物治療，定期觀察，后期演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p低者居多。我們僅觀察到一例無癥狀的腎上腺皮質功能減退，予以激素替代治療。其他內(nèi)分泌腺體受損的較少。我們認為，在患者治療過程中，隨時警惕免疫相關不良反應的發(fā)生，定期監(jiān)測相關指標，有利于及早期發(fā)現(xiàn)。

本研究探討了信迪利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為晚期非小細胞肺癌的一線治療方法，有效率較高，生存期較長，顯示了較好的抗腫瘤活性。我們的研究也支持免疫檢查點抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥方案作為晚期非小細胞肺癌的一線治療選擇。當然，本研究樣本量較小，沒有對免疫治療療效預測的生物標志物進行探索，存在局限性。但是在免疫治療廣泛應用于諸多癌種的真實世界中，免疫相關不良反應管理也應成為重點關注的對象。由于免疫相關不良反應的不可預見性，我們在臨床工作中要時刻保持警惕，用藥前對患者及家屬進行宣教，用藥過程中醫(yī)護人員及時觀察，做好預防、檢查、評估、治療和監(jiān)測[18]。