夏小春，黃燦紅**，王玲燕，劉向陽，吳建亭，周存涼

（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/南通市腫瘤醫(yī)院1放療科；2影像科，江蘇 226361）

在世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率居第九位,死亡率居第六位[1]。我國(guó)是食管癌高發(fā)地區(qū),每年新發(fā)病例數(shù)約50萬,具有發(fā)病年齡大,治療困難及預(yù)后差等特點(diǎn),嚴(yán)重危害公眾健康[2]。盡管放療、化療及免疫治療取得諸多進(jìn)展,但多數(shù)國(guó)家食管癌的5年生存率僅15%～25%[3]。尋找食管癌新的生物標(biāo)志物,為食管癌患者提供合理的治療建議至關(guān)重要。文獻(xiàn)報(bào)道系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)在多種實(shí)體瘤中具有較好的預(yù)后價(jià)值[4-9],但多集中在手術(shù)患者的預(yù)后評(píng)估。本文回顧性分析2016年在我院行放療的老年食管癌患者221例,評(píng)估SII的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料接受根治性放療的老年食管癌患者221例,其中男性141例,女性80例,中位年齡72歲;病變部位:頸段3例,胸上段48例,胸中段128例,胸下段42例。排除非根治性放療、臨床資料不全、失訪等患者。

1.2 根治性放療定位及靶區(qū)勾畫:患者仰臥,激光燈擺位,雙手置于體側(cè)。頸段及胸上段病變采取頭頸肩熱塑膜固定,胸中下段病變采取真空墊固定。增強(qiáng)CT定位,將圖像上傳至治療計(jì)劃系統(tǒng),放療醫(yī)師對(duì)靶區(qū)進(jìn)行勾畫,包括腫瘤區(qū)(gross tumor volume,GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)、計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)及危及器官(organ at risk,OAR)。95%PTV放療劑量為60～66 Gy,分次劑量1.8～2.25 Gy,5次/周,均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT)。危及器官限量為脊髓Dmax≤45 Gy,心臟V30≤40%,V40≤30%,肺V20≤30%,肝臟V30≤40%,胃V40≤50%。

1.3 SII、NLR、PLR及LMR計(jì)算根據(jù)根治性放療前1周內(nèi)血常規(guī)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算,SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophilto lymphocyte ratio,NLR)=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);血小板與淋巴細(xì)胞比值(plateletto lymphocyte ratio,PLR)=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyteto monocyte ratio,LMR)=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4 隨訪放療后前兩年,每3～6個(gè)月門診隨訪1次,之后每年隨訪1次。記錄病史、體格檢查、血液學(xué)檢查、心電圖、食管X線片、頸胸腹部CT掃描和內(nèi)窺鏡檢查(如有必要)等。隨訪截止時(shí)間為2021年4月30日,隨訪時(shí)間4.5～64.7個(gè)月,中位隨訪時(shí)間51.8個(gè)月。研究主要終點(diǎn)是5年總生存率(overall survival,OS)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)量資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析;采用Medcalc軟件進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC)分析,Graphpad Prism 8軟件繪制Kaplan-Meier生存曲線,Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SII、LMR、PLR及NLR最佳截?cái)嘀捣治鲆曰颊逴S為終點(diǎn)繪制ROC曲線,SII最佳截?cái)嘀禐?17.76,其敏感性、特異性分別為51.6%和81.1%,曲線下面積(AUC)為0.674(P＜0.001)。LMR最佳截?cái)嘀禐?.28,其敏感性、特異性分別為54.8%和60.0%,AUC為0.569(P=0.078)。PLR最佳截?cái)嘀禐?51.68,敏感性、特異性分別為52.4%和72.6%,AUC為0.605(P=0.006)。NLR最佳截?cái)嘀禐?.84,敏感性、特異性分別為54.0%和73.7%,AUC為0.662(P＜0.001)。見圖1。

圖1 行根治性放療老年食管癌患者SII、LMR、PLR及NLR的ROC曲線

2.2 SII與臨床病理參數(shù)的關(guān)系根治性放療前SII水平與患者性別、病灶部位、病灶長(zhǎng)度、病理類型無關(guān)(P＞0.05),與T分期(P=0.017)、N分期(P=0.008)、TNM分期(P=0.011)、分化程度(P=0.020)、同步化療(P=0.012)、NLR(P=0.004)、PLR(P=0.008)、LMR(P=0.023)相關(guān)。見表1。

表1 SII與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系 例

2.3 SII對(duì)行根治性放療老年食管癌患者的預(yù)后價(jià)值Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,高SII(P＜0.001)、高NLR(P＜0.001)、高PLR(P＜0.001)與患者較差的OS相關(guān)(圖2A-C),低LMR與患者較差的OS相關(guān)(P=0.038)(圖2D)。單因素及多因素COX回歸分析顯示,T分期(T3～T4)、N分期(N1～N3)、TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、未行同步化療、高SII、高NLR及高PLR是影響患者OS的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。單因素分析顯示LMR是影響患者OS的危險(xiǎn)因素(P=0.038),但多因素分析顯示LMR與患者無關(guān)(P=0.157)。見表2。

圖2 OS生存曲線

表2 影響老年食管癌根治性放療患者OS的單因素及多因素分析

3 討 論

食管癌早期癥狀不明顯,病情隱匿,發(fā)病年齡較大,發(fā)現(xiàn)時(shí)大多是局部晚期。老年食管癌患者因機(jī)體功能下降,存在手術(shù)禁忌而無法手術(shù)治療。目前同步放化療或根治性放療是老年食管癌患者的最佳治療選擇,同步放化療已成為局部晚期老年食管癌患者的重要治療手段[10]。SII對(duì)肺癌、膀胱癌、胰腺癌、宮頸癌、胃癌等惡性腫瘤的預(yù)后價(jià)值已有諸多報(bào)道[5-9,11-12]。WANG等[13]研究SII在小細(xì)胞肺癌中的預(yù)后作用,顯示高SII組中位OS為12.0個(gè)月,低SII組為17.0個(gè)月,SII是依托泊苷+順鉑方案為基礎(chǔ)化療患者的獨(dú)立預(yù)后因素。另一項(xiàng)有關(guān)可切除胰腺癌的研究顯示,新輔助化療后SII升高是影響胰腺癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

本研究ROC曲線分析顯示,SII、NLR、PLR、LMR最佳截?cái)嘀捣謩e為617.76、2.84、151.68和5.28。根治性放療前SII水平與T分期(P=0.017)、N分期(P=0.008)、TNM分期(P=0.011)、分化程度(P=0.020)、同步化療(P=0.012)、NLR(P=0.004)、PLR(P=0.008)、LMR(P=0.023)顯著相關(guān)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,高SII(P＜0.001)、高NLR(P＜0.001)、高PLR(P＜0.001)與患者較差的OS相關(guān),低LMR與患者較差的OS相關(guān)(P=0.038)。單因素及多因素COX回歸分析顯示,T分期(T3～T4)、N分期(N1～N3)、TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、未行同步化療、高SII、高NLR及高PLR是影響患者OS的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。

越來越多的研究表明,機(jī)體炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15]。DIAKOSC等[16]報(bào)告,免疫反應(yīng)和全身炎癥與腫瘤發(fā)展相關(guān),并可能影響腫瘤患者的臨床結(jié)果。SII對(duì)食管癌患者生存率的影響可能與血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的功能有關(guān)。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和絲氨酸蛋白酶等蛋白水解酶,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,同時(shí)釋放MMP 9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),刺激腫瘤血管生成[17-18]。T淋巴細(xì)胞可通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)等途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。血小板通過招募粒細(xì)胞,同時(shí)誘導(dǎo)早期轉(zhuǎn)移生態(tài)位形成,對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移發(fā)揮至關(guān)重要的作用[20]。癌癥患者較高SII水平意味著更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)及較弱的免疫防御,從而影響生存率。

綜上所述,系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)是影響老年食管癌根治性放療患者預(yù)后的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有助于為患者的治療提供建議。數(shù)據(jù)獲得簡(jiǎn)便,值得臨床上應(yīng)用。本研究存在一定的局限性,樣本量較小,是單中心回顧性研究,僅測(cè)定患者放療前SII水平,未觀察SII動(dòng)態(tài)變化。此外,血細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)受到升白細(xì)胞治療、炎癥、應(yīng)激反應(yīng)等因素的影響。需要大規(guī)模前瞻性多中心隨機(jī)臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)在惡性腫瘤中的價(jià)值。