張晨露，黃紅銘，郭 丹，蔣依憬，洪樂(lè)旻，王信峰*

（1南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇 226001；2蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院血液科）

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓中異常漿細(xì)胞克隆增殖性疾病,近年來(lái)隨著社會(huì)人口老齡化,MM發(fā)病率呈上升趨勢(shì),已躍居為繼非霍奇金淋巴瘤后的全球第二高發(fā)血液腫瘤[1]。糖皮質(zhì)激素是MM化療方案中必不可少的組成藥物,可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪、糖等物質(zhì)的代謝,減輕炎癥反應(yīng),但長(zhǎng)期使用或劑量較大可引起內(nèi)分泌紊亂,發(fā)生高血糖、低血鈣等并發(fā)癥[2]。潑尼松引起糖尿病(DM)的最小劑量為30 mg/d,最短時(shí)間為8天[3],而DM會(huì)增加腫瘤治療難度,影響患者預(yù)后。本研究選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液科2015年8月—2018年8月初診的MM患者175例,探討MM患者發(fā)生血糖紊亂的危險(xiǎn)因素以及DM對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料初診MM患者175例,均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者是否合并DM分為DM組49例和no-DM組126例,DM組中男性29例,女性20例;年齡47～80歲,中位年齡65歲;ISS分期:Ⅰ期6例,Ⅱ期16例,Ⅲ期27例。no-DM組中男性66例,女性60例;年齡36～85歲,中位年齡65歲;ISS分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期55例,Ⅲ期53例。兩組患者性別、年齡及臨床分期比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法抽取患者晨間空腹靜脈血2 mL,EDTAK2抗凝,采用XE-2100型全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(SYSMEX公司)檢測(cè)血常規(guī),計(jì)算白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(WLR)、白細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(WMR)及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(LMR)。同時(shí)采集靜脈血3 mL,凝固后離心取血清,采用Hitachi 7600-20全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman公司)測(cè)定血清β2微球蛋白(β2-MG)、白蛋白(Alb)、乳酸脫氫酶(LDH)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Cr)及鈣離子(Ca2+)水平。隨訪患者的截止時(shí)間為2020年8月,計(jì)算總體生存期(OS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Logistic多元回歸分析MM患者發(fā)生血糖紊亂的危險(xiǎn)因素;繪制受試者工作特征曲線(ROC),分析WBC及Ca2+對(duì)DM的診斷效能;采用Kaplan-Meier生存曲線比較兩組生存期。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較DM組WBC、Cys C、Ca2+、WLR及WMR高于no-DM組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而兩組Hb、PLT、Alb、β2-MG、Cr、LDH、LMR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 MM患者發(fā)生血糖紊亂危險(xiǎn)因素分析Logistic多元回歸分析顯示,Ca2+、WLR及WMR增高是MM患者發(fā)生血糖紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05),分別使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加2.719,2.204和2.143倍。見表2。

表2 MM患者發(fā)生DM危險(xiǎn)因素分析

2.3 WBC及Ca2+對(duì)DM預(yù)測(cè)價(jià)值以MM患者是否合并DM繪制ROC曲線,結(jié)果顯示W(wǎng)BC、Ca2+ROC曲線下面積(AUC)分別為0.626和0.630,對(duì)MM患者合并DM有一定預(yù)測(cè)價(jià)值(P＜0.05)。見表3。

表3 WBC和Ca2+對(duì)合并DM的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 兩組生存期比較DM組患者OS為30.9±20.72月,no-DM組患者OS為36.15±20.98月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.181)。見圖1。

圖1 DM組和no-DM組患者OS曲線

3 討 論

MM為惡性漿細(xì)胞增殖性疾病,主要表現(xiàn)為貧血、異常免疫球蛋白增高、易感染、腎損害、漿細(xì)胞瘤和病理性骨折等[5]。MM患者常合并DM等慢性疾病,若處理不當(dāng)易引起各種并發(fā)癥,在治療過(guò)程中發(fā)生感染的概率較高,增加了治療難度[6]。有研究發(fā)現(xiàn),DM可使癌癥患者死亡率增加30%～50%[7]。糖皮質(zhì)激素是MM化療方案中重要組成部分,合并DM的MM患者接受治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)高血糖,需要在療程開始時(shí)增加胰島素或口服降血糖藥劑量,在結(jié)束治療后迅速減少糖皮質(zhì)激素劑量。

慢性炎癥時(shí)白細(xì)胞數(shù)量增多,釋放大量炎性介質(zhì),使機(jī)體處于慢性應(yīng)激狀態(tài),從而引起胰島素抵抗[8]。淋巴細(xì)胞參與殺傷腫瘤細(xì)胞,是腫瘤特異性免疫的重要組成部分。WLR是白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞平衡的標(biāo)志,也是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一。WLR比值增高,可能是機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài),或是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)較弱,抑或兩者兼有。有研究證實(shí)炎癥因子是胰島素抵抗的始動(dòng)因素,并與胰島素抵抗的發(fā)展密切相關(guān)[9]。早期胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)胰島產(chǎn)生較多胰島素以維持血糖平衡,長(zhǎng)期則會(huì)造成β細(xì)胞受損和功能減退,機(jī)體糖耐量降低[10]。本研究結(jié)果顯示,DM組WBC數(shù)高于no-DM組,WLR高于no-DM組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),提示合并DM的MM患者體內(nèi)存在慢性炎癥,且發(fā)生血糖紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加2.204倍。

既往有研究表明,高WLR胃癌患者的預(yù)后較差,WLR是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素[11]。在晚期黑色素瘤中,高WLR與總體生存率降低顯著相關(guān)[12]。合并DM的MM患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),機(jī)體抵抗力下降,化療藥物的使用進(jìn)一步降低免疫力,導(dǎo)致感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增大。癌細(xì)胞葡萄糖攝取率更高,提高葡萄糖濃度可促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和侵襲性[13-14]。一般認(rèn)為,與非DM患者相比,DM患者預(yù)后不良。然而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),DM組與no-DM組患者OS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)可能與DM患者使用二甲雙胍降糖藥物有關(guān)。二甲雙胍作為抗高血糖藥物和胰島素增敏劑,廣泛應(yīng)用于DM患者。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子,其信號(hào)通路在骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中具有重要作用。有研究表明,二甲雙胍可通過(guò)AMPK、mTOR、miR34α途徑,導(dǎo)致AMPK、mTOR磷酸化以及miR34α表達(dá)增加,持續(xù)降低IL-6R表達(dá),抑制IL-6在骨髓瘤中的信號(hào)通路;同時(shí)二甲雙胍可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞死亡;AMPK磷酸化可導(dǎo)致ATP合成減少,減少腫瘤細(xì)胞獲能,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。長(zhǎng)期使用二甲雙胍可改善血糖升高M(jìn)M患者的預(yù)后,延長(zhǎng)生存時(shí)間,癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%[16]。二甲雙胍聯(lián)合硼替佐米可增強(qiáng)硼替佐米抗骨髓瘤作用,患者生存獲益更多[17]。

綜上所述,Ca2+、WLR及WMR增高是MM治療過(guò)程中發(fā)生血糖紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,降糖藥物的使用可能在一定程度上改善患者預(yù)后。本研究為回顧性小樣本研究,需要更多大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。