羌雯慧，馮媛媛，印 彤，王鑫蕾，袁 潔，張榮萍，趙小芹，周冉冉，趙絮影，肖 靜，顧云娟**

（1南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 226001；2南通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院）

近年來2型糖尿病(T2DM)患病率逐年增加,且隨著體質(zhì)量指數(shù)(BMI)升高而增加[1],體質(zhì)量管理已成為控制超重/肥胖T2DM患者血糖的有效手段。除二甲雙胍外,其他傳統(tǒng)口服降糖藥均無助于法減輕體質(zhì)量。隨著糖尿病病程的延長,口服降糖藥逐漸失效,需要應(yīng)用外源性胰島素,多個指南推薦首選基礎(chǔ)胰島素[2]?；A(chǔ)胰島素可以模擬生理性胰島素分泌,有效降低空腹血糖(FPG)[3],但有低血糖及體質(zhì)量增加的風(fēng)險[4]。GLP-1受體激動劑(GLP-1 receptor ag onists,GLP-1RA)通過葡萄糖依賴的促進胰島素分泌,減少胰高血糖素分泌,抑制食欲,延遲胃排空,更好控制餐后血糖漂移,不僅可以控制血糖,還能減輕體質(zhì)量。本研究選擇2018年9月—2020年6月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的超重/肥胖T2DM患者119例,觀察甘精胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料超重/肥胖T2DM患者119例,根據(jù)不同用藥分為GLP-1RA組38例,甘精胰島素組(甘精組)40例,甘精胰島素聯(lián)合GLP-1RA組(聯(lián)合組)41例。GLP-1RA組中男性18例,女性20例;年齡19～74歲,中位年齡為49.00(36.50,62.28)歲;糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.25±1.87)%,體質(zhì)量81.82±11.61 kg,BMI 28.88±2.84 kg/m2。甘精組中男性27例,女性13例;年齡16～77歲,中位年齡為58.00(47.50,62.00)歲;HbA1c(9.68±2.47)%,體重75.68±8.02 kg,BMI 27.65±4.23 kg/m2。聯(lián)合組中男性17例,女性24例;年齡19～73歲,中位年齡為50.00(25.00,60.00)歲;HbA1c(9.85±1.91)%,體質(zhì)量79.29±16.66 kg,BMI 27.96±4.24 kg/m2。三組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。納入標準:(1)符合2型糖尿病診斷標準:FPG≥7.0 mmol/L和(或)OGTT 2小時血糖≥11.1 mmol/L,糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L;(2)HbA1c＞7%;(3)糖尿病病程≤10年;(4)BMI≥24 kg/m2;(4)未使用過GLP-1RA,3個月內(nèi)未使用過DPP-4抑制劑或SGLT-2抑制劑。排除標準:(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)性糖尿病;(2)合并糖尿病急性并發(fā)癥;(3)自身免疫性疾病、嚴重心肺腎功能損傷、炎癥性腸病、胰腺炎、惡性腫瘤、甲狀腺疾病;(4)6個月內(nèi)發(fā)生過嚴重低血糖;(5)有精神疾病及認知功能障礙者。本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

1.2 治療方法GLP-1RA組:采用GLP-1RA治療,GLP-1RA包括利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽。利拉魯肽注射液(諾和力,丹麥諾和諾德公司)皮下注射,每日1次,起始劑量0.6 mg/天,若無明顯藥物不良反應(yīng),1周后可增至1.2 mg/天,最大劑量為1.8 mg/天。艾塞那肽注射液(百泌達,Baxter Pharmaceutical Solutions LLC)皮下注射,每日2次,初始劑量5μg/次,若無明顯藥物不良反應(yīng),1個月后可調(diào)整至10μg/次。度拉糖肽注射液(度易達,Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG)皮下注射,劑量為1.5 mg/周。甘精組:采用甘精胰島素注射液(來得時,賽諾菲安萬特制藥有限公司),每晚睡前皮下注射1次,初始劑量10 U,根據(jù)連續(xù)3天FPG水平調(diào)整劑量,每次調(diào)整2～4 U。聯(lián)合組:聯(lián)合應(yīng)用甘精胰島素和GLP-1RA,可使用上述任意一種GLP-1RA。三組均治療12周。

1.3 觀察指標患者治療前及治療12周后測量人體學(xué)指標及血生化指標。GLP-1RA組脫落2例,甘精組脫落1例,聯(lián)合組脫落1例。(1)人體測量學(xué)指標:體質(zhì)量、腰圍和BMI。(2)血糖相關(guān)指標:FPG、餐后2小時血糖(2hPPG)、HbA1c。(3)心血管風(fēng)險因子:甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。(4)肝功能及肝纖維化指標:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、基于4因子的肝纖維化指數(shù)(FIB-4)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板指數(shù)(APRI)。(5)低血糖等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的連續(xù)計量資料以±s表示,3組間差異性比較采用單因素方差分析,組內(nèi)治療前后差異性比較采用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間差異性比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療前后人體測量學(xué)指標比較GLP-1RA組及聯(lián)合組治療后體質(zhì)量、腰圍、BMI較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001);GLP-1RA組體質(zhì)量、腰圍、BMI降幅大于聯(lián)合組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);甘精組體質(zhì)量、腰圍、BMI較治療前升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見表1。

表1 三組患者治療前后體質(zhì)量、腰圍、BMI比較

2.2 三組患者治療前后血糖相關(guān)指標比較三組治療后FPG、2hPPG、HbA1c水平較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001),下降幅度從大到小依次為聯(lián)合組、GLP-1RA組、甘精組。聯(lián)合組FPG下降幅度較GLP-1RA組更大,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。見表2。

表2 三組患者治療前后血糖相關(guān)指標比較

2.3 三組患者治療前后心血管風(fēng)險因子比較三組治療后TC、SBP、DBP較治療前下降,HDL較治療前升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。治療后甘精組及聯(lián)合組TG較治療前下降,GLP-1RA組及聯(lián)合組LDL較治療前下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。GLP-1RA組LDL下降幅度小于聯(lián)合組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。見表3。

表3 三組患者治療前后心血管風(fēng)險因子比較

2.4 三組患者治療前后肝功能及肝纖維化指標比較三組治療后FIB-4、APRI均較治療前下降,甘精組及聯(lián)合組治療前后FIB-4、APRI比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001),而GLP-1RA組治療前后比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。ALT＜35 U/L患者GLP-1RA組由治療前21例增至治療后24例,甘精組由27例增至28例,聯(lián)合組由23例增至29例;AST＜35 U/L患者GLP-1RA組由治療前21例增至治療后28例,甘精組由31例增至34例,聯(lián)合組由28例增至35例;GLP-1RA組及聯(lián)合組肝酶降至正常的例數(shù)多于甘精組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 三組患者治療前后肝纖維化指標比較

2.5 三組不良事件比較GLP-1RA組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)7例,甘精組出現(xiàn)低血糖反應(yīng)4例,有1例因過敏反應(yīng)停藥退出研究,聯(lián)合組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)8例,低血糖反應(yīng)1例。

3 討 論

肥胖是T2DM的獨立危險因素[5]。與白種人相比,中國人更易形成中心型肥胖[6-7]。研究表明聯(lián)用利拉魯肽可以有效減輕胰島素相關(guān)體質(zhì)量增加[3]。本研究結(jié)果顯示,GLP-1RA組及聯(lián)合組患者的體質(zhì)量均較治療前減輕,說明GLP-1RA可有效減輕體質(zhì)量,與ELEGANT研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn),GLP-1RA組體質(zhì)量減輕幅度大于聯(lián)合組,可能與聯(lián)合組中甘精胰島素增加體質(zhì)量相關(guān)。

DUAL系列研究Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ顯示,與對照組相比,IDegLira(長效德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方藥)血糖自基線的降低幅度更大[8-10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),三組血糖相關(guān)指標均較治療前降低,說明三種治療方法均能有效降糖,其中聯(lián)合組降幅最大,與DUAL系列研究結(jié)果一致[11-12]。且聯(lián)合組較GLP-1RA組可更好地降低FPG,說明甘精胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑治療改善空腹血糖較單用GLP-1RA更具優(yōu)勢。

心血管疾病是T2DM患者死亡的主要原因,多項研究表明,改善血糖、血壓可降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險和死亡率[13]。DUAL系列研究Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ事后分析結(jié)果顯示,IDegLira與心血管風(fēng)險標志物的改善相關(guān),在SBP、LDL降低方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[14]。本研究結(jié)果顯示,三組治療后心血管風(fēng)險因子有所改善,GLP-1RA組及聯(lián)合組各指標改善的幅度高于甘精組(聯(lián)合組除外TG),與DUAL系列研究結(jié)果一致,說明甘精胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑或單用GLP-1RA都可以普遍改善心血管風(fēng)險因子,且效果優(yōu)于甘精組。

非酒精性脂肪肝與肥胖、代謝綜合征密切相關(guān)[15]。本研究顯示,三組治療后肝酶恢復(fù)正常的例數(shù)增加,提示控制高糖高脂后可改善T2DM患者肝功能,GLP-1RA組及聯(lián)合組肝酶降至正常的例數(shù)多于甘精組,但三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),可能由于三組患者基線肝酶水平不高、例數(shù)較少,致使GLP-1RA及甘精胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑治療的優(yōu)勢未能體現(xiàn)。肝纖維化是非酒精性脂肪肝患者死亡的獨立而重要的危險因素[16]。FIB-4及APRI指數(shù)是成熟的、非侵入性指標,可反映肝纖維化程度[17]。本研究結(jié)果顯示,三組治療后FIB-4及APRI均較治療前降低,甘精組及聯(lián)合組治療前后FIB-4、APRI的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001),而GLP-1RA組治療前后的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

本研究甘精組低血糖事件較多,而GLP-1RA組無低血糖發(fā)生,因為GLP-1RA刺激胰島素釋放作用為血漿葡萄糖濃度依賴性。聯(lián)合組發(fā)生低血糖1例,與未規(guī)律飲食有關(guān),進餐后低血糖得以糾正。GLP-1RA組及聯(lián)合組胃腸道反應(yīng)顯著增多,此與GLP-1RA的作用機制相關(guān),但均為輕癥,可耐受。

綜上所述,甘精胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑較單藥治療超重/肥胖的T2DM患者,能更好地減輕體重和控制血糖,有助于降低心血管事件風(fēng)險,改善肝功能及肝纖維化指標。單用GLP-1RA或甘精胰島素聯(lián)合GLP-1治療低血糖發(fā)生風(fēng)險小,但可能發(fā)生胃腸道反應(yīng)。本研究為單中心研究,樣本量偏小,隨訪時間較短,使用的GLP-1RA未能統(tǒng)一為同一種藥物,將在今后的研究中改進。