王晶晶,滕曉艷

乳腺增生癥是乳腺外科常見(jiàn)的非腫瘤性乳腺上皮增生疾病，以纖維結(jié)締組織、腺泡上皮和導(dǎo)管上皮增生及乳腺組織結(jié)構(gòu)紊亂為主要臨床特征[1]?，F(xiàn)該病發(fā)病率高達(dá)60%，且在逐年上升，可于青春期后任意年齡發(fā)病，臨床上發(fā)病人群主要為中年婦女，表現(xiàn)為乳房脹痛或刺痛，可觸及腫塊、結(jié)節(jié)和伴有乳頭溢液等[2-3]。乳腺增生癥的發(fā)病機(jī)制為內(nèi)分泌失調(diào)導(dǎo)致性激素分泌紊亂和乳腺組織敏感度升高。乳腺增生癥復(fù)發(fā)率高，單純西藥治療長(zhǎng)期效果不佳，反復(fù)發(fā)作易形成乳腺腫塊，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。中藥治療乳腺增生癥安全有效，且不良反應(yīng)少。本研究探討消乳散結(jié)膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥效果及對(duì)血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和性激素水平影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2020年10月青島市中醫(yī)醫(yī)院(青島市海慈醫(yī)院)收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的乳腺增生癥98例，按照治療方法不同將其分為聯(lián)合組(58例)和他莫昔芬組(40例)兩組。聯(lián)合組年齡(33.18±5.56)歲；體質(zhì)量指數(shù)(21.34±2.05)kg/m2；病程(7.84±1.51)個(gè)月；發(fā)病部位：?jiǎn)蝹?cè)25例，雙側(cè)33例；疾病分型：腫塊型22例，條索型16例，小結(jié)節(jié)型12例，混合型8例。他莫昔芬組年齡(32.42±5.26)歲；體質(zhì)量指數(shù)(22.13±2.68)kg/m2；病程(8.16±1.27)個(gè)月；發(fā)病部位：?jiǎn)蝹?cè)18例，雙側(cè)22例；疾病分型：腫塊型13例，條索型11例，小結(jié)節(jié)型8例，混合型8例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥18歲；③乳腺腫塊未與周圍組織發(fā)生粘連；④腋下淋巴結(jié)無(wú)增大。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅有乳房疼痛無(wú)乳腺腫塊者；②治療前1個(gè)月內(nèi)服用避孕藥者；③妊娠期和哺乳期女性；④對(duì)消乳散結(jié)膠囊或枸櫞酸他莫昔芬片藥物成分過(guò)敏者；⑤臨床資料不全者。

1.3治療方法 他莫昔芬組給予枸櫞酸他莫昔芬片(福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021583)每次10 mg，每日2次口服。聯(lián)合組在他莫昔芬組治療基礎(chǔ)上給予消乳散結(jié)膠囊(山東步長(zhǎng)神州制藥有限公司，每粒0.4 g，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20055636)每次3粒，每日3次口服。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間保持心情舒暢，避免辛辣刺激食物，充分休息，并于治療1、2和3個(gè)月時(shí)復(fù)查。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后3個(gè)月臨床效果，治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)乳腺腫塊直徑和血管生成相關(guān)指標(biāo)、性激素水平，以及治療期間不良反應(yīng)。①臨床效果評(píng)估[7]：兩組均于治療后3個(gè)月由同一主任醫(yī)師對(duì)臨床效果進(jìn)行評(píng)估，乳腺腫塊消失，疼痛消失，停藥1個(gè)月后未復(fù)發(fā)為痊愈；乳腺腫塊直徑減小>1/2，疼痛明顯好轉(zhuǎn)為顯效；乳腺腫塊直徑減小≤1/2，疼痛減輕為有效；乳腺腫塊直徑未減小甚至增大，疼痛未減輕甚至加重為無(wú)效?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②腫塊直徑：兩組均于治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)采用Aplio XG SSA-790A全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(東芝醫(yī)療系統(tǒng)有限公司)測(cè)量乳腺腫塊直徑。③血管生成相關(guān)指標(biāo)：兩組均于治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)抽取空腹肘靜脈血8 ml，使用威海威高生物科技有限公司提供的試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清血管生成相關(guān)指標(biāo)bFGF和VEGF。④性激素：兩組均于治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)抽取空腹肘靜脈血8 ml，采用人性激素結(jié)合蛋白定量測(cè)定試劑盒(廣州市達(dá)瑞抗體工程技術(shù)有限公司)測(cè)定血清性激素孕酮、雌二醇、黃體生成激素、卵泡刺激素和催乳素。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后3個(gè)月，聯(lián)合組痊愈28例，顯效21例，有效6例，無(wú)效3例，總有效率94.83%；他莫昔芬組痊愈8例，顯效11例，有效12例，無(wú)效9例，總有效率77.50%。聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2乳腺腫塊直徑比較 兩組組內(nèi)治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)乳腺腫塊直徑總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3個(gè)月時(shí)，乳腺腫塊直徑兩組均短于治療前和治療1、2個(gè)月時(shí)，且聯(lián)合組短于他莫昔芬組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)乳腺腫塊直徑比較

2.3血管生成相關(guān)指標(biāo)比較 兩組組內(nèi)治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)血清血管生成相關(guān)指標(biāo)總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3個(gè)月時(shí)，血清bFGF和VEGF兩組低于治療前和治療1、2個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組低于他莫昔芬組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)血清血管生成相關(guān)指標(biāo)比較

2.4性激素比較 兩組組內(nèi)治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)血清性激素總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3個(gè)月時(shí)，血清孕酮和卵泡刺激素兩組高于治療前和治療1、2個(gè)月時(shí)，且聯(lián)合組高于他莫昔芬組；血清雌二醇、黃體生成激素和催乳素兩組低于治療前和治療1、2個(gè)月時(shí)，且聯(lián)合組低于他莫昔芬組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 采用不同方法治療的乳腺增生癥兩組治療前和治療1、2、3個(gè)月時(shí)血清性激素比較

2.5不良反應(yīng)比較 治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)月經(jīng)量少2例，食欲不振、月經(jīng)量多和白帶增多各1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.62%；他莫昔芬組出現(xiàn)惡心、嘔吐和月經(jīng)量少、月經(jīng)量多各1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

乳腺增生癥發(fā)生與內(nèi)分泌代謝異常密切相關(guān)。乳腺作為性激素靶器官，會(huì)隨機(jī)體內(nèi)分泌周期改變而發(fā)生變化，性激素分泌失衡易導(dǎo)致纖維組織與導(dǎo)管上皮細(xì)胞異常增生形成腫塊[8-10]。他莫昔芬是臨床上治療乳腺增生癥的一類抗雌激素藥物，但單獨(dú)使用易引起患者月經(jīng)周期紊亂[11-12]。消乳散結(jié)膠囊是由柴胡、醋香附和白芍等14味中藥制成的中成藥，具有行氣通絡(luò)和消炎散結(jié)的作用，輔助治療乳腺增生癥效果良好。

本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組;治療3個(gè)月時(shí)，乳腺腫塊直徑聯(lián)合組短于他莫昔芬組。提示消乳散結(jié)膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥效果優(yōu)于單獨(dú)使用枸櫞酸他莫昔芬片，有利于減小腫塊和減輕疼痛。分析其原因?yàn)橄樯⒔Y(jié)膠囊中含有柴胡等，而柴胡中的皂苷具有鎮(zhèn)痛作用。有實(shí)驗(yàn)表明皂苷對(duì)小鼠壓尾刺激法引起的痛感有明顯減輕作用[13]。柴胡中的皂苷還可通過(guò)激活垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)作用于炎癥過(guò)程，減少炎性介質(zhì)釋放，抑制結(jié)締組織增生，促進(jìn)微循環(huán)，解除微血管血流障礙，減輕血瘀，疏通脈絡(luò)，消腫散結(jié)。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月時(shí)，血清bFGF和VEGF聯(lián)合組低于他莫昔芬組。表明消乳散結(jié)膠囊可降低血清bFGF和VEGF。bFGF可促進(jìn)調(diào)控細(xì)胞分化與血管再生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨向腫瘤組織發(fā)展，并形成管狀結(jié)構(gòu)；VEGF可刺激血管新生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在腫瘤血管生成過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用，在健康人體組織中表達(dá)極低。乳腺增生癥患者乳腺組織內(nèi)已存在血管增生，微循環(huán)障礙形成，其在藥物作用下通過(guò)降低機(jī)體血清bFGF和VEGF水平，改善乳腺組織微循環(huán)，加快血流速度，減小腫塊直徑，消除血瘀堵而顯療效[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月時(shí)，血清孕酮和卵泡刺激素聯(lián)合組高于他莫昔芬組；血清雌二醇、黃體生成激素和催乳素聯(lián)合組低于他莫昔芬組。說(shuō)明消乳散結(jié)膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥對(duì)性激素改善效果顯著?？紤]其原因可能為消乳散結(jié)膠囊對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸有多水平調(diào)節(jié)功能，輔助機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，使雌激素代謝增加，促進(jìn)分泌孕激素，加快血液循環(huán)，促使腫塊消散與纖維組織吸收；同時(shí)使用枸櫞酸他莫昔芬片，促進(jìn)雌激素與孕激素平衡，選擇性與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，降低過(guò)量雌激素對(duì)乳腺組織不良影響，抑制乳腺內(nèi)纖維組織生成。本研究結(jié)果顯示，治療期間，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明消乳散結(jié)膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥安全性較好。

總之，消乳散結(jié)膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療乳腺增生癥患者臨床效果良好，可降低血清bFGF和VEGF水平，改善性激素水平，且安全性較好。