徐 玉，沈靜萍，谷建芳，陳立平，閆佳蘭，高利濤，王 麗，智建霞，徐秀紅，王雪笠

進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)是一種多發(fā)生于中老年人臨床少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，起病隱匿，緩慢加重，以垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病癥狀、假性球麻痹和認(rèn)知功能障礙等為特征性臨床表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病重疊，導(dǎo)致早期診斷困難，臨床易誤診。2015年1月—2019年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院共診治PSP 26例，其中15例初診時(shí)曾誤診，誤診率為57.69%。本文對初診誤診的PSP 15例的臨床及影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特征及常見誤診原因，以提高PSP診治水平。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組15例，男11例，女4例；年齡51～72歲。病程2～5年，平均3.5年。9例有高血壓病病史，5例有高脂血癥病史，4例有糖尿病病史，3例有冠心病病史。15例皆無家族病史。

1.2臨床表現(xiàn) 本組均慢性隱匿起病，進(jìn)行性加重，其中以步態(tài)不穩(wěn)和運(yùn)動(dòng)遲緩起病10例，以靜止性震顫和垂直性核上性眼肌麻痹起病各2例，以認(rèn)知功能障礙起病1例。臨床表現(xiàn)：①垂直性核上性眼肌麻痹：垂直核上注視麻痹或垂直掃視減慢，可合并雙眼球水平運(yùn)動(dòng)受限。本組15例隨著病程進(jìn)展，均出現(xiàn)垂直性核上性眼肌麻痹，雙眼上和下視障礙7例，雙眼下視障礙5例，雙眼上視障礙3例，其中4例合并雙眼球水平運(yùn)動(dòng)受限。②帕金森病癥狀：面具臉，運(yùn)動(dòng)遲緩，靜止性震顫，軀干僵直，步態(tài)不穩(wěn)。本組11例出現(xiàn)帕金森病癥狀。③假性球麻痹：構(gòu)音不清和飲水嗆咳、吞咽困難。本組5例出現(xiàn)構(gòu)音不清，2例出現(xiàn)飲水嗆咳和吞咽困難。④認(rèn)知功能障礙：反應(yīng)遲鈍及記憶力、計(jì)算力下降。本組6例出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

1.3相關(guān)檢查 ①實(shí)驗(yàn)室檢查：本組均進(jìn)行血常規(guī)、甲狀腺功能、血生化、葉酸、維生素B12檢測及梅毒、腫瘤篩查相關(guān)檢測，皆未發(fā)現(xiàn)異常。②神經(jīng)心理學(xué)評價(jià)：應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[1]和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[1]評價(jià)患者認(rèn)知功能。本組6例MMSE評分<27分，MoCA評分<26分。③頭顱MRI檢查：計(jì)算中腦和橋腦長軸垂直線長度比值及MRI帕金森指數(shù)(MRPI)[MRPI=(橋腦面積/中腦面積)×(小腦中腳寬度/小腦上腳寬度)][2]。本組頭顱MRI檢查均可見不同程度腦萎縮，以中腦萎縮為著，其中6例正中矢狀位中腦被蓋部萎縮，呈“蜂鳥征”，軸位中腦前后徑縮短，導(dǎo)水管擴(kuò)張，腳間池增寬，四疊體池增大，呈“米老鼠征”，見圖1。15例中腦和橋腦長軸垂直線比值在0.36～0.45，MRPI>13.55。

圖1 誤診為帕金森病的進(jìn)行性核上性麻痹患者頭顱MRI檢查結(jié)果(男，56歲)1a.T1WI正中矢狀位中腦被蓋部萎縮，呈“蜂鳥征”；1b.T2WI軸位中腦前后徑縮短，導(dǎo)水管擴(kuò)張，腳間池增寬,四疊體池增大，呈“米老鼠征”

1.4誤診情況 本組11例曾于當(dāng)?shù)鼗鶎有l(wèi)生院就診誤診為帕金森病，給予多巴絲肼和鹽酸苯海索等治療；2例曾于當(dāng)?shù)卦\所就診誤診為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，給予維生素B1、甲鈷胺和針灸康復(fù)治療；2例曾于當(dāng)?shù)乜h級醫(yī)院就診誤診為路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮各1例。15例病情均呈不同程度進(jìn)行性加重。誤診時(shí)間0.5～5.0年。

1.5確診及治療情況 本組均依據(jù)臨床表現(xiàn)、頭顱MRI檢查結(jié)合《中國進(jìn)行性核上性麻痹臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]確診PSP。15例確診后均予多巴絲肼和金剛烷胺等藥物治療，其中3例運(yùn)動(dòng)障礙稍有改善，但1個(gè)月后病情再次進(jìn)展；12例癥狀無明顯改善。

2 討論

2.1臨床特征 PSP是臨床少見的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，現(xiàn)病因不明，可能與Tau蛋白基因異常有關(guān)，以往認(rèn)為4RTau蛋白異常沉積導(dǎo)致了PSP的發(fā)生[3]。PSP為典型的散發(fā)性疾病，常在45～75歲發(fā)病，60歲以后發(fā)病多見，男女發(fā)病比為(2～3)∶1，疾病病程約6年[4-5]。該病起病隱匿，主要臨床表現(xiàn)有垂直性核上性眼肌麻痹、帕金森病、假性球麻痹及認(rèn)知和行為功能障礙等[6]。然而，該病早期階段這些特征并不能完全表現(xiàn)出來，確診較困難。PSP早期常表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)及平衡障礙，可伴反復(fù)跌倒，本組10例以此形式起??；震顫少見，程度較輕；軸性肌張力障礙，頸部及上部軀干強(qiáng)直明顯，軀干伸直及后傾，本組11例出現(xiàn)此種表現(xiàn)。垂直性核上性眼肌麻痹是PSP特征性表現(xiàn)，對其診斷具有特異性，一般先從雙眼隨意追隨性下視麻痹開始，漸累及上視功能，逐步進(jìn)展為完全垂直性凝視麻痹；晚期部分患者可出現(xiàn)雙眼側(cè)視麻痹或核間性眼肌麻痹，雙眼會(huì)聚不能，瞳孔縮小，對光反射及集合反射存在。本組均出現(xiàn)垂直性核上性眼肌麻痹，其中4例合并雙眼球水平運(yùn)動(dòng)受限。PSP假性球麻痹常見構(gòu)音障礙和飲水嗆咳、吞咽困難等癥狀，本組7例有上述表現(xiàn)。少數(shù)PSP患者由于強(qiáng)直、少動(dòng)及面肌張力高，表現(xiàn)為典型驚訝表情。PSP患者認(rèn)知及行為功能障礙出現(xiàn)較晚，表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、情感活動(dòng)減少和性格改變等額葉癥狀。本組1例以認(rèn)知功能障礙起病，隨疾病進(jìn)展，6例出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。PSP預(yù)后差，男性、發(fā)病年齡較大、早期跌倒和癡呆是其預(yù)后不良的影響因素。

2.2影像學(xué)特征 影像學(xué)檢查對PSP診斷有重要臨床價(jià)值，頭顱MRI檢查為PSP臨床診斷提供了重要依據(jù)。PSP頭顱MRI檢查可見第三腦室和腳間池變寬，中腦萎縮、側(cè)腦室擴(kuò)大、外側(cè)裂增寬，以及不同程度腦皮質(zhì)萎縮，額葉萎縮顯著。T1WI正中矢狀位可見中腦上緣平坦或凹陷，呈“蜂鳥征”，這是該病的特異性表現(xiàn)；T2WI軸位可見中腦前后徑縮短，導(dǎo)水管擴(kuò)張，腳間池增寬，四疊體池增大，呈“米老鼠征”。本組頭顱MRI檢查均可見不同程度腦萎縮，以中腦萎縮為著，其中6例可見“蜂鳥征”和“米老鼠征”。有研究提出依賴上述萎縮模式定性識別PSP具有較高特異度和較低敏感度，這可能是因?yàn)檫@些變化在疾病晚期視覺上更明顯[7]。然而，對于早期中腦萎縮不明顯的PSP患者，僅憑肉眼很難發(fā)現(xiàn)其MRI特異性改變，故“蜂鳥征”和“米老鼠征”并不能作為診斷該病的必要條件。神經(jīng)影像學(xué)研究提示MRPI可特異性區(qū)分PSP和帕金森病、額顳葉癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，MRPI>13.55傾向于PSP診斷，并可預(yù)測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的發(fā)生[8-9]。隨后有研究報(bào)道，MRPI預(yù)測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹發(fā)生的敏感度和特異度均為100%[9]。提示MRPI是可以準(zhǔn)確預(yù)測PSP患者垂直性核上性眼肌麻痹的指標(biāo)，可提高早期階段區(qū)分PSP和癡呆的可能性[10]。T1WI中腦和橋腦長軸垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35 mm，亦為PSP MRI特異性表現(xiàn)之一[2]。本組MRPI>13.55，中腦和橋腦長軸垂直線比值0.36～0.45。

近年，分子影像學(xué)技術(shù)成為診斷和鑒別診斷PSP與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的重要方法。PSP患者PET掃描顯示額葉、紋狀體、丘腦、小腦糖代謝或葡萄糖利用率及氧代謝明顯降低。最新PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)將18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET顯像顯示中腦低代謝作為重要的PSP支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。然而，由于其價(jià)格昂貴，現(xiàn)臨床應(yīng)用不廣泛。

2.3鑒別診斷 PSP臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]將其分為PSP帕金森型、PSP理查森型和PSP純少動(dòng)伴凍結(jié)步態(tài)型等7型，早期易誤診。臨床上PSP需與帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮和皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病相鑒別。

2.3.1帕金森病：帕金森病臨床體征不對稱出現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)遲緩，四肢震顫明顯，手呈搓丸樣，四肢與頸、軀干肌張力增高無差別，眼球運(yùn)動(dòng)可有上視不良，但下視正常，嗅覺及131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像異常，左旋多巴治療有效，存活時(shí)間長。采用多回波采集增強(qiáng)T2*加權(quán)血管成像技術(shù)檢測黑質(zhì)小體-1，其位于黑質(zhì)后1/3，橫斷面SWI序列呈“直線”樣或“逗號”樣高信號，與內(nèi)側(cè)丘系和背側(cè)黑質(zhì)共同形成“燕尾征”，帕金森病患者黑質(zhì)鐵沉積使“燕尾征”消失[11]，“燕尾征”消失可作為帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。高分辨力、超高場強(qiáng)7.0T MRI可以更加清晰地顯示出帕金森病患者黑質(zhì)小體-1消失[13]。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體示蹤劑11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷可以在疾病早期甚至癥狀前期即對多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)末梢功能的完整性進(jìn)行檢測。以上措施均有助于帕金森病與PSP鑒別。

2.3.2路易體癡呆：路易體癡呆臨床特征為左旋多巴治療效果不佳的帕金森病癥狀、反復(fù)發(fā)作的視幻覺及波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙，隨病情進(jìn)展，患者呈進(jìn)行性癡呆。131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像檢查顯示心臟交感神經(jīng)失支配與路易體癡呆呈高度相關(guān)性[14]，是路易體癡呆臨床診斷指標(biāo)[15]。大量證據(jù)表明，路易體癡呆18F-FDG PET的特征是枕葉糖代謝降低，扣帶回后部糖代謝相對正常，呈“扣帶回島征”。波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、131I-間碘芐胍心肌閃爍顯像異常和18F-FDG PET枕葉糖代謝降低有助于路易體癡呆與PSP鑒別。

2.3.3多系統(tǒng)萎縮：多系統(tǒng)萎縮臨床特征為左旋多巴治療反應(yīng)差的帕金森病癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和小腦功能障礙等。依據(jù)多系統(tǒng)萎縮核心運(yùn)動(dòng)癥狀，將其分為帕金森型和小腦型，臨床上帕金森型多系統(tǒng)萎縮與PSP易混淆。早期出現(xiàn)直立性低血壓等自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及頭顱MRI特征性殼核裂隙征、腦橋十字征和小腦中腳T2高信號等[16]有助于多系統(tǒng)萎縮與PSP鑒別。

2.3.4皮質(zhì)基底節(jié)變性：皮質(zhì)基底節(jié)變性臨床特征為進(jìn)行性加重的不對稱少動(dòng)-強(qiáng)直綜合征，易出現(xiàn)肌陣攣，伴高級皮層功能障礙。中晚期皮質(zhì)基底節(jié)變性患者M(jìn)RI檢查可見非對稱性額頂葉皮質(zhì)萎縮。通過18F-FDG PET顯像計(jì)算非對稱性半球受累情況可以用于鑒別皮質(zhì)基底節(jié)變性與PSP，特異度達(dá)90%以上[17]。

2.4治療方法 目前，PSP尚無有效治療方法，神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是其臨床治療的基礎(chǔ)。復(fù)方左旋多巴對部分PSP患者早期強(qiáng)直、震顫及動(dòng)作遲緩有一定改善作用。本組確診后予多巴絲肼和金剛烷胺等藥物治療，其中3例運(yùn)動(dòng)障礙稍有改善，但療效持續(xù)較短。左旋多巴治療PSP多數(shù)無效，且有效者癥狀改善持續(xù)時(shí)間較短。金剛烷胺在少數(shù)情況下可改善PSP流涎及運(yùn)動(dòng)障礙,但療效短暫。A型肉毒毒素注射能有效治療各種形式局限性肌張力障礙和流涎。PSP其他干預(yù)措施包括電休克治療、蒼白球毀損術(shù)和腦深部電刺激丘腦底核或蒼白球,現(xiàn)正在進(jìn)一步探索中。目前，隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，針對PSP治療正在轉(zhuǎn)化為抗Tau抗體和許多其他治療方式的實(shí)驗(yàn)治療[18]，其中抗Tau抗體治療是最有前途的潛在治療策略[19]。非藥物治療PSP患者受益于多學(xué)科協(xié)作物理療法，平衡訓(xùn)練輔助眼球運(yùn)動(dòng)及視覺注意訓(xùn)練可顯著提高PSP患者站立和行走速度。

2.5誤診原因分析 ①PSP臨床表現(xiàn)差異較大：PSP核心癥狀是姿勢不穩(wěn)、反復(fù)跌倒和垂直性核上性眼肌麻痹。由于其病變階段不同或神經(jīng)病理改變累及范圍不同，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，加之部分患者早期缺乏上述典型臨床表現(xiàn)，易誤診。PSP帕金森型早期很難與帕金森病等疾病相鑒別，可非對稱性或?qū)ΨQ性起病，表現(xiàn)為靜止性震顫、動(dòng)作遲緩和肌強(qiáng)直等，左旋多巴治療短暫有效。PSP理查森型早期表現(xiàn)為雙眼垂直性掃視速度減慢，逐漸進(jìn)展為完全性垂直性核上性眼肌麻痹；姿勢不穩(wěn)伴頻繁跌倒更多見，常發(fā)生于病程1年內(nèi)。亦有部分PSP理查森型患者早期即出現(xiàn)垂直性核上性眼肌麻痹，晚期甚至病程始末均未出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)。PSP認(rèn)知功能障礙以額葉功能障礙為主。本組發(fā)病初期以步態(tài)不穩(wěn)、靜止性震顫、眼部癥狀和認(rèn)知功能障礙等癥狀就診，在診治過程中，基層醫(yī)院醫(yī)生缺乏對該病診治經(jīng)驗(yàn)及長期隨訪，易誤診。②未完善PSP相關(guān)檢查：MRI的應(yīng)用為PSP的臨床診斷提供了較為可靠的理論依據(jù)。目前，有研究證實(shí)MRPI對PSP診斷的敏感度和特異度明顯優(yōu)于中腦和橋腦長軸垂直線比值，當(dāng)MRPI>13.55時(shí)，對PSP診斷的特異度和敏感度均高達(dá)100%[20]。本組在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診未能完善頭顱MRI檢查或檢查不全面，從而易造成誤診。

2.6防范誤診措施 臨床醫(yī)生應(yīng)提高對PSP認(rèn)識，認(rèn)真全面學(xué)習(xí)和總結(jié)其臨床及影像學(xué)特征，發(fā)散診斷思維，詳細(xì)詢問病史及仔細(xì)查體，不遺漏任何具有鑒別診斷價(jià)值的體征，并綜合患者病史和癥狀、體征等情況，積極完善頭顱影像學(xué)等檢查，以獲取更多有利于PSP診斷的信息，避免誤漏診。

總之，PSP起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期缺乏相關(guān)診斷指標(biāo)，極易誤診。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對其認(rèn)識，詳細(xì)詢問病史和仔細(xì)查體，重視頭顱影像學(xué)檢查，并長期隨訪，以減少或避免該病誤診誤治。