馬永祥

【摘要】miRNA是小的非編碼RNA，涉及各種基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，其失調(diào)可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。它們可能通過調(diào)節(jié)參與細(xì)胞過程的不同基因來發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用。miRNA調(diào)控的基因之一是VEGFA，它負(fù)責(zé)血管生成，該過程在腫瘤發(fā)展中起重要作用，因?yàn)樗?fù)責(zé)腫瘤生長所需營養(yǎng)的運(yùn)輸。本文對消化道腫瘤中miRNA調(diào)節(jié)VEGFA的作用方面作一綜述。

【關(guān)鍵詞】miRNA;VEGFA;消化道腫瘤

1. 介紹

近年來研究發(fā)現(xiàn)，miRNA與消化道惡性腫瘤有密切聯(lián)系， 在消化道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移等過程中發(fā)揮重要作用。由于miRNA在消化道惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與正常組織細(xì)胞中有很大差異，miRNA逐漸成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。隨著研究的深入，miRNA在消化道惡性腫瘤中的相關(guān)機(jī)制逐漸清晰。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類內(nèi)生的、長度約為20-24個(gè)核苷酸的小RNA，其在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用。早在1993年，RC Lee等首次在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種非編碼的RNA，從此拉開了miRNA的序幕。最近二十多年來， 這類基因的廣泛性和多樣性逐漸被揭示出來， 目前已鑒定出近萬種miRNA， 廣泛分布于動(dòng)植物和病毒中， 在不同物種間高度保守。人類miRNA也有近千種， 調(diào)控大約1/3的基因表達(dá)， 參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝、炎癥、免疫應(yīng)答等多種生物學(xué)過程。多項(xiàng)研究表明，miRNA在各種癌癥中過度表達(dá)，并參與腫瘤增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移。MiRNA通過與其靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，導(dǎo)致后者的轉(zhuǎn)錄抑制或降解。它們可能通過調(diào)節(jié)參與細(xì)胞過程（如增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、代謝和血管生成）的不同基因來發(fā)揮致癌基因或抑癌基因的作用。

血管生成或從現(xiàn)有血管中生長新血管對腫瘤生長和發(fā)育所需的營養(yǎng)供應(yīng)至關(guān)重要。血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用;因此，它被認(rèn)為是癌癥治療的重要目標(biāo)。幾項(xiàng)研究表明血管生成受血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的調(diào)節(jié)，VEGF在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能如增殖、侵襲和遷移中起著非常重要的作用。血管內(nèi)皮生長因子主要負(fù)責(zé)血管生成，也可能促進(jìn)細(xì)胞增殖。它是二聚體糖蛋白家族的一部分，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，它們由各種類型的細(xì)胞（包括癌細(xì)胞）分泌。該基因在各種生物過程中發(fā)揮著重要作用，包括傷口愈合和女性生殖周期，強(qiáng)調(diào)了其調(diào)控表達(dá)的必要性。多項(xiàng)研究表明，VEGFA在各種癌癥中的表達(dá)增加。它可以激活信號通路，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、分化、遷移和侵襲。

2. 食管癌

食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，全球發(fā)病率為3.2%，病死率為5.3%[10]，我國食管癌的發(fā)病率達(dá)7.97%，居各類惡性腫瘤的第6位，病死率居第4位[11]。盡管手術(shù)技術(shù)和術(shù)前化療的進(jìn)步提高了生存率，但大多數(shù)患者由于診斷較晚而無法進(jìn)行手術(shù)切除。轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散、復(fù)發(fā)以及對化療和放療的抵抗導(dǎo)致食管癌預(yù)后不良。

在體外和體內(nèi)進(jìn)行的研究表明，增加miR-126表達(dá)導(dǎo)致VEGFA的直接抑制和食管癌中細(xì)胞增殖和腫瘤生長的減少。結(jié)果表明VEGFA是miR-126的直接靶標(biāo)，該miRNA的過表達(dá)能夠通過作用于食管癌細(xì)胞系中的VEGFA通路來抑制腫瘤生長[7]。miR-1224-5p通過靶向TNS4抑制體外細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲以及體內(nèi)腫瘤生長，隨后促進(jìn)EGFR的自噬降解，抑制下游EFNA1/Epha2和VEGFA信號通路。

3. 胃癌

全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率為第5位，病死率為第3位。在我國，胃癌發(fā)病率位于第2位，病死率位于第3位，并呈逐年上升趨勢。胃癌形成和發(fā)生受多種因素共同影響，飲食習(xí)慣、環(huán)境因素、Hp感染等相互作用慢性發(fā)展。70%的胃癌患者在被診斷時(shí)已經(jīng)是局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，這使得手術(shù)切除變得困難。盡管胃癌的治療取得了進(jìn)展，但包括化療和放療在內(nèi)的常規(guī)胃癌療法對延長生存期的影響是有限的。

miR-126可以通過3'UTR中的結(jié)合位點(diǎn)與VEGF-A相互作用，恢復(fù)miR-126在胃癌細(xì)胞系中的表達(dá)不僅可以在體外降低VEGF-A的表達(dá)，而且可以通過減少體內(nèi)微血管的形成來抑制腫瘤的生長。miR-126在胃癌血管生成中起重要作用，異位表達(dá)miR-126可顯著抑制VEGF-A的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和生長。HGF誘導(dǎo)腫瘤血管生成的機(jī)制，通過激活VEGF的表達(dá)，HGF不僅直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，而且觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的血管生成轉(zhuǎn)換。Si等研究發(fā)現(xiàn)VEGF在體內(nèi)外過表達(dá)miR-26a/b或抑制miR-26a/b時(shí)的表達(dá)與HGF的表達(dá)趨勢相同?？傊琺iR-26a/b作為靶向HGF-VEGF信號通路的上游基因，促進(jìn)胃癌的增殖、遷移和血管生成。這兩種miRNA的過表達(dá)導(dǎo)致直接抑制VEGFA表達(dá)，減少細(xì)胞增殖和血管生成過程，從而抑制小鼠的腫瘤生長。胃癌中的另一項(xiàng)研究分析了miR-874對VEGFA基因的影響，并證明該miRNA的過表達(dá)抑制STAT3基因表達(dá)，導(dǎo)致VEGFA表達(dá)受到抑制，并在體外和體內(nèi)減少腫瘤生長和血管生成。結(jié)果表明miR-874過表達(dá)可能通過作用于胃癌中的JAK/STAT通路來抑制VEGFA通路、血管生成和腫瘤生長。

4. 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌全球發(fā)病率居消化道腫瘤首位。我國結(jié)直腸癌的全國發(fā)病率位居第3位，病死率位居第5位，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期]。

結(jié)直腸癌通路的相關(guān)蛋白受miRNA調(diào)控，因而miRNA對結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲作用明顯。通過編碼促/抑血管生成因子相關(guān)miRNA，可達(dá)到促/抑血管生成的作用。miR-590-5p在小鼠體內(nèi)的過度表達(dá)抑制了血管生成、腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移。核因子90（NF90）是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)合成的正調(diào)控因子，是miR-590-5p的直接靶點(diǎn)。NF90的過表達(dá)恢復(fù)了VEGFA的表達(dá)，恢復(fù)了miR-590-5p引起的腫瘤血管生成的丟失。研究發(fā)現(xiàn)miR-590-5p是一種抗腫瘤miR，通過一種涉及NF90/VEGFA信號軸的新機(jī)制抑制結(jié)直腸癌血管生成和轉(zhuǎn)移，突出了miR-590-5p作為人類結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)的潛力。Hong等研究發(fā)現(xiàn)miR-520a是VEGFA的直接靶點(diǎn)，而ATAD2可以通過增加miR-520a的表達(dá)來抑制VEGFA的分泌，從而減少結(jié)直腸癌中的血管生成。Chen等研究發(fā)現(xiàn)miR-150-5p在體內(nèi)外對大腸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成均有抑制作用，轉(zhuǎn)染VEGFA表達(dá)質(zhì)?？赡孓D(zhuǎn)其抑制作用，結(jié)果表明MiR-150-5p在結(jié)直腸癌中充當(dāng)腫瘤抑制因子，其中它通過直接抑制VEGF-A來滅活A(yù)kt/mTOR信號傳導(dǎo)。

由于多數(shù)消化道腫瘤的患者在確診時(shí)已是晚期，且總體預(yù)后較差，因此消化道腫瘤在所有癌癥類型中死亡率較高。臨床實(shí)踐表明，針對miRNA的檢測與靶向治療對于消化道腫瘤的早期診斷和治療非常重要。本文綜述了miRNA調(diào)節(jié)VEGFA的作用與常見的消化道腫瘤的關(guān)系，可作為治療消化道腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)?？傊?，miRNA被廣泛用作許多癌癥的生物標(biāo)志物。各種研究表明，miRNA可以通過激活或抑制信號通路直接或間接作用于VEGFA基因的表達(dá)，研發(fā)腫瘤特異性的診斷技術(shù)和治療藥物， 擬為未來腫瘤的防治打開一扇新的大門。

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