丁建東，馬根山

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

二尖瓣反流(mitral regurgitation, MR)是最常見的心臟瓣膜疾病，也是心力衰竭的常見原因[1-2]。65歲以上人群中有明顯(中度或重度)MR患者較為常見。美國研究顯示，75歲以上人群中MR患病率高達(dá)9.3%[3]。美國另一項(xiàng)研究[4]顯示，人群中輕度(+)、中度(++)、中重度(+++)及重度(++++)MR發(fā)病率分別為19.2%、1.6%、0.3%及0.2%。目前沒有中國MR流行病學(xué)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，但通過類比美國流行病學(xué)數(shù)據(jù)估測，中國需要干預(yù)治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬[5]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院的研究[6]表明，中度或重度MR患者中40%以上為老年住院患者，且伴發(fā)基礎(chǔ)疾病比例高，心功能差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評分高。而極低的治療率(0.5%)預(yù)示著具有微創(chuàng)和安全等優(yōu)點(diǎn)的治療手段[如經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)(MitraClip)]具有極大發(fā)展前景[5]。本文作者就MR應(yīng)用MitraClip治療作一簡單述評。

1 MR的病因及Carpentier分型

二尖瓣由前葉、后葉、腱索、乳頭肌、瓣環(huán)和左心室壁組成。2個(gè)瓣葉在前外交界和后內(nèi)交界處相連接，均有相應(yīng)的腱索和乳頭肌。二尖瓣前葉和后葉分別可分成3個(gè)扇葉，后葉天然的2個(gè)切跡將后葉分成3個(gè)部分，從前外交界向后內(nèi)交界方向，依次為外側(cè)P1、中間P2、內(nèi)側(cè)P3。前葉與之對應(yīng)的區(qū)域依次為外側(cè)葉A1、中間葉A2、內(nèi)側(cè)葉A3(見圖1)。

A.二尖瓣前葉; AC.前外交界; Ao.主動(dòng)脈; LA.左心耳; P.二尖瓣后葉; PC.后內(nèi)交界

MR的病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性[8]。原發(fā)性MR是由瓣膜自身病變引起的，主要由退行性病變、感染、炎癥等因素導(dǎo)致，表現(xiàn)為瓣葉脫垂、腱索斷裂等。繼發(fā)性MR是由左心室擴(kuò)張和功能障礙或二尖瓣環(huán)擴(kuò)張引起的，而二尖瓣結(jié)構(gòu)完整。二尖瓣環(huán)擴(kuò)張可由左心室或左心房擴(kuò)張引起，例如心房纖顫。繼發(fā)性MR還分2個(gè)亞組，即缺血性和非缺血性。缺血性MR存在明顯的冠狀動(dòng)脈疾病，其原因可能是局部室壁運(yùn)動(dòng)異常伴乳頭肌功能障礙，或缺血性心肌病伴整體左心室功能障礙。非缺血性MR發(fā)生在擴(kuò)張型心肌病。確定MR的病因非常重要,有助于選擇二尖瓣治療技術(shù)以及藥物治療方案，且是患者長期預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測因素。

形態(tài)學(xué)上，MR可以根據(jù)Carpentier系統(tǒng)進(jìn)行分類。目前提出了規(guī)范化的MR“功能分型”[9-10]，有助于指導(dǎo)MR的介入治療。MR病變“功能分型”主要依賴超聲。Ⅰ型:瓣葉活動(dòng)正常而瓣膜功能失調(diào)；Ⅱ型:瓣葉活動(dòng)過度的瓣膜功能失調(diào)(瓣膜脫垂)；Ⅲ型:瓣葉活動(dòng)受限的瓣膜功能異常，Ⅲa類指一個(gè)或多個(gè)瓣葉的運(yùn)動(dòng)在瓣葉開放或關(guān)閉時(shí)受到限制導(dǎo)致不同程度的狹窄或反流，Ⅲb類指一個(gè)或多個(gè)瓣葉的運(yùn)動(dòng)在瓣葉關(guān)閉時(shí)受到限制導(dǎo)致的反流(此類病變多為缺血性導(dǎo)致)[10]。

2 MR的外科治療

外科手術(shù)修復(fù)仍然是MR的主要治療選擇。二尖瓣修復(fù)優(yōu)于置換術(shù)的優(yōu)勢已得到充分證實(shí)。這些優(yōu)勢包括降低圍手術(shù)期死亡率，更好地保護(hù)左心室收縮功能，心內(nèi)膜炎風(fēng)險(xiǎn)降低，通常無須抗凝，耐久性更高，無須再次手術(shù)，長期存活率可能更高[11]。然而，約50%符合二尖瓣治療指征的患者因心力衰竭、高齡或其他合并癥而未能接受手術(shù)[12]，因此需要替代的、侵入性較小的治療策略。

3 MR的MitraClip治療

MitraClip(Abbott Vascular, Santa Rosa, CA, USA)的原理是基于Alfieri的緣對緣修復(fù)技術(shù)，將二尖瓣前葉和后葉抓住，從而將1個(gè)反流孔改變?yōu)?個(gè)(反流孔面積變小)，進(jìn)而改善或消除MR[13]。2003年6月27日委內(nèi)瑞拉第1例臨床人類MitraClip植入成功[14]。僅僅5 d后，美國第1例MitraClip也宣告植入成功。隨后開展的EVEREST Ⅱ研究(the Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study)以及近期公布的TVT研究結(jié)果均證實(shí)了MitraClip的安全性及有效性[15-16]。2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)初步批準(zhǔn)MitraClip用于治療外科二尖瓣手術(shù)高危的癥狀性退行性MR(Carpentier Ⅱ型)患者。

隨后2個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)即COAPT研究[17]和MITRA-FR研究[18]，評估了MitraClip對功能性MR患者的療效。COAPT研究納入了614例中度至重度功能性MR的心力衰竭患者，藥物治療無效，手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高。COAPT研究結(jié)果表明，MitraClip治療策略不僅降低了患者的全因死亡率(29.1%vs.46.1%,P<0.001)和心衰再入院比例(35.8%vs. 67.9%,P<0.001)，同時(shí)改善了患者的活動(dòng)耐力和生活質(zhì)量；而亞組分析同樣表明，無論病因(缺血性或非缺血性)、性別、年齡、是否心臟再同步化(CRT)治療等，心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)合并二尖瓣中-重度(+++)和重度(++++)反流的HF患者，MitraClip治療策略均能獲益。COAPT研究首次證實(shí)了MitraClip治療心衰合并功能性MR的安全性和有效性。2019年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)公布了COAPT研究的2項(xiàng)結(jié)果：(1) 超聲評估顯示MitraClip治療對心功能和預(yù)后有進(jìn)一步的改善；(2) MitraClip 不僅改善了患者預(yù)后，同時(shí)還改善了患者的生活質(zhì)量。2019年3月FDA擴(kuò)大MitraClip治療的適應(yīng)證，將其作為功能性MR(Carpentier Ⅰ型和Ⅲb型)的治療選擇之一。

MITRA-FR研究納入了嚴(yán)重功能性MR的心衰患者，隨機(jī)分為MitraClip治療組和藥物治療組，兩組的死亡率相似(24.3%vs. 22.4%)。MITRA-FR研究與COAPT研究結(jié)果有明顯差異，其原因主要有：(1) 入選標(biāo)準(zhǔn)不同，COAPT研究入選標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格。(2) COAPT 研究入組患者更多,隨訪時(shí)間更長，共入組614例患者，隨訪24個(gè)月；而MITRA-FR入組304例患者，隨訪時(shí)間只有12個(gè)月。(3) 兩者使用藥物存在差異，COAPT研究對藥物的使用控制更嚴(yán)格，即最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療，而MITRA-FR研究并沒有十分注重藥物的調(diào)整。(4) COAPT研究中器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更低。

亞洲人口超過40億，文化多樣性。然而，與美國和歐洲相比，MitraClip的使用起步緩慢[19]。MitraClip亞太注冊研究(MARS)是2011年2月啟動(dòng)的多國家、多中心注冊研究項(xiàng)目，旨在描述MitraClip在亞太地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)。到目前為止，來自8個(gè)國家和2個(gè)地區(qū)(澳大利亞、新加坡、新西蘭、印度尼西亞、越南、泰國、中國、馬來西亞，中國臺(tái)灣、香港)的17個(gè)中心參與了此研究項(xiàng)目。2014年，對來自5個(gè)國家(澳大利亞、中國、印度尼西亞、馬來西亞和新加坡)8個(gè)心臟中心的145例患者在2011年2月至2013年10月的30 d結(jié)果進(jìn)行了分析[20]。主要療效結(jié)果是30 d時(shí)MR降低至≤++。安全性結(jié)果為30 d無重大不良事件(定義為死亡、心肌梗死、非選擇性心臟手術(shù)、腎功能衰竭、輸血≥400 ml、通氣時(shí)間>48 h、敗血癥和新發(fā)心房顫動(dòng))，共有142例患者接受了MitraClip手術(shù)，53.5%(76例)的患者為功能性MR，45.8%(65例)的為退行性MR，0.7%(1例)的為混合性MR，手術(shù)即刻成功率為93.7%(133例)?；€時(shí)，31.7%的患者屬于NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，而30 d時(shí)為82.1%(P<0.001)。基線時(shí)沒有患者M(jìn)R≤++，而30 d時(shí)76.8%(109例)患者M(jìn)R≤++(P<0.001)，表明MitraClip在減少血流返流方面是有效的，并且具有良好的短期安全性結(jié)果[20]。日本因AVJ-514試驗(yàn)[21]已于2019年4月批準(zhǔn)MitraClip的臨床應(yīng)用。Lee等[22]報(bào)道了在中國臺(tái)灣對20名患者進(jìn)行MitraClip的早期經(jīng)驗(yàn)，單中心研究顯示高危組即刻手術(shù)成功率(95%)、安全性(無圍手術(shù)期MAE)和低30 d死亡率(5%)。與基線相比，1個(gè)月時(shí)MR和NYHA功能分級(jí)也有顯著改善。

2012年5月26日由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士[23]帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)成功完成了國內(nèi)首例MitraClip手術(shù)。2020年6月中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)MitraClip上市。2021年1月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院進(jìn)行了國內(nèi)其上市后的首例臨床應(yīng)用，目前MitraClip僅僅在國內(nèi)幾個(gè)大的心臟中心開展。我們在江蘇省內(nèi)首先開展了該項(xiàng)技術(shù)，顯示了良好的臨床效果(詳見“二尖瓣鉗夾術(shù)專題”專欄的下一篇報(bào)道)。

MitraClip不僅適應(yīng)證在擴(kuò)大，其產(chǎn)品還在不斷改進(jìn)。在中國批準(zhǔn)使用的為第3代產(chǎn)品NTR及XTR。MitraClip G4是最新產(chǎn)品，它的鉗夾數(shù)量擴(kuò)大到4個(gè)，包括2個(gè)更寬的夾子，使醫(yī)生可以根據(jù)患者獨(dú)特的二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)來定制而獲得更好的治療效果。如果需要，MitraClip允許醫(yī)生在手術(shù)中一次抓握1個(gè)或2個(gè)二尖瓣瓣葉，以降低手術(shù)難度。此外，還可以提供心房壓力監(jiān)測，以實(shí)時(shí)監(jiān)測手術(shù)效果。MitraClip G4已獲得FDA批準(zhǔn)及CE認(rèn)證。

在目前的MR治療中，MitraClip正在迅速發(fā)展成為一種革命性治療方法。臨床試驗(yàn)、注冊數(shù)據(jù)、創(chuàng)新使用以及業(yè)界內(nèi)的合作有望促使設(shè)計(jì)的持續(xù)改進(jìn)，以簡化其使用并擴(kuò)大適應(yīng)證范圍。另一個(gè)非常重要的方面是此技術(shù)心臟團(tuán)隊(duì)的建立，該團(tuán)隊(duì)通過跨學(xué)科和多學(xué)科合作為決策奠定基礎(chǔ)，并為患者提供最佳的治療方案。