文建庭 劉健

【摘 要】 在新安醫(yī)學(xué)“固本培元、扶正祛邪”治痹思想指導(dǎo)下，劉健提出“脾虛致痹”“從脾治痹”重要學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，并創(chuàng)制新安健脾通痹方;以基于多環(huán)節(jié)的病證結(jié)合研究、多療法的臨床實(shí)踐研究、多途徑的臨床療效研究、多組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制研究，構(gòu)建了從脾治痹多元融合的證據(jù)鏈，用現(xiàn)代科學(xué)語(yǔ)言把從脾治痹的道理說(shuō)明白講清楚，為中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)科建設(shè)和科學(xué)研究提供了借鑒和范式。

【關(guān)鍵詞】 從脾治痹;多元融合;新安健脾通痹方;證據(jù)鏈

痹病是由于風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲人體導(dǎo)致的疾病，輕者病在肢體，重者侵犯內(nèi)臟[1]，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing sporidylitis，AS）和骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）等。劉健提出“脾虛濕盛”“從脾治痹”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[2-3]，并應(yīng)用健脾化濕通絡(luò)法治療痹病。

本團(tuán)隊(duì)圍繞從脾治痹進(jìn)行了系統(tǒng)研究，包括多環(huán)節(jié)的病證結(jié)合研究、多療法的臨床實(shí)踐研究、多途徑的臨床療效研究、多組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制研究，形成從脾治痹多元融合的證據(jù)鏈。本文綜合前期研究成果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 新安醫(yī)學(xué)治痹特色及新安健脾通痹方（XAJPF）的創(chuàng)制

新安醫(yī)家治療痹病用藥時(shí)體現(xiàn)了固本培元、尤重脾胃的思想，用藥特色為：固本培元、補(bǔ)脾益腎，喜用補(bǔ)虛、重補(bǔ)氣血，善化痰瘀、用藥輕靈[4]。

本團(tuán)隊(duì)立足病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)，創(chuàng)制具有“健脾化濕通絡(luò)法”作用的XAJPF：新風(fēng)膠囊（XFC）、黃芩清熱除痹膠囊（HQC）和五味溫通除痹膠囊（WWT），這3首方均為院內(nèi)制劑，廣泛應(yīng)用于臨床，均取得良好臨床療效[5]。

2 從脾治痹的多元融合證據(jù)鏈的內(nèi)涵

2.1 基于多環(huán)節(jié)的病證結(jié)合研究 本團(tuán)隊(duì)基于整體、系統(tǒng)、組織、細(xì)胞等相結(jié)合的多環(huán)節(jié)進(jìn)行從脾治痹的病證結(jié)合研究。

2.1.1 整體研究 風(fēng)濕病患者受關(guān)節(jié)疼痛、畸形及藥物不良反應(yīng)等因素的影響，生活質(zhì)量低、患者感受（SPP）差。本團(tuán)隊(duì)關(guān)注風(fēng)濕病SPP，確定了影響RA患者SPP的關(guān)鍵非編碼RNAs[6];同時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕病SPP與免疫炎癥指標(biāo)、疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，XAJPF能改善風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁狀態(tài)，改善SPP，提高生活質(zhì)量[7-9]。本團(tuán)隊(duì)還關(guān)注RA寒濕證、濕熱證SPP的變化、異同點(diǎn)及XAJPF對(duì)其改善作用。

2.1.2 系統(tǒng)研究 風(fēng)濕病涉及多系統(tǒng)病變，包括心、肺、血液及神經(jīng)系統(tǒng)等。RA、AS患者出現(xiàn)心肺功能下降，XFC能有效改善患者心肺功能及全身癥狀[10-11];本團(tuán)隊(duì)還關(guān)注到風(fēng)濕病患者存在貧血、血小板異常，通過(guò)臨床大數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，XFC與貧血指標(biāo)、血小板參數(shù)變化具有較高的相關(guān)性，與其改善之間存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)[12-14]。

2.1.3 組織研究 研究疾病的局部組織能更直觀地觀察疾病的變化。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立風(fēng)濕病大鼠模型，包括佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）、OA、干燥綜合征等大鼠模型，觀察其滑膜組織中炎癥因子、血管增生、自噬和凋亡等發(fā)病機(jī)制[15-17]，研究其肺組織、心臟組織中炎癥反應(yīng)、信號(hào)通路的機(jī)制[18-19]，關(guān)注其胸腺組織、脾臟組織中細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，XAJPF能減少局部免疫復(fù)合物的沉積，改善局部組織的病變和全身癥狀[20]。本團(tuán)隊(duì)還完成了AA寒濕證、濕熱證大鼠模型的建立及XAJPF對(duì)其治療作用的研究。

2.1.4 細(xì)胞研究 多種免疫細(xì)胞參與風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展，反映疾病整體的有外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）、CD4+ T、CD19+ B等，反映疾病局部病變的有滑膜成纖維細(xì)胞（FLS）。本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，XFC含藥血清能抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的RA-FLS炎癥，促進(jìn)其凋亡[21];XFC通過(guò)調(diào)控FAK/CAPN/PI3K改善RA患者CD19+ B細(xì)胞炎癥極化狀態(tài)[22];本團(tuán)隊(duì)還關(guān)注RA患者外周血CD4+ T細(xì)胞凋亡，以及風(fēng)濕病患者PBMCs的氧化應(yīng)激、血小板活化的機(jī)制[23-24];還進(jìn)行了寒濕證、濕熱證RA患者PBMCs與靶細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，以及XAJPF含藥血清對(duì)共培養(yǎng)細(xì)胞功能的影響。

2.2 基于多療法的臨床實(shí)踐研究 本團(tuán)隊(duì)臨床治療痹病以固本培元、扶正祛邪為指導(dǎo)，基于內(nèi)外合治、健脾單元療法、XAJPF治療寒熱證痹病等多療法進(jìn)行從脾治痹的臨床實(shí)踐研究。

2.2.1 內(nèi)外合治法研究 中醫(yī)外治法種類(lèi)多、直達(dá)病所、起效快、不良反應(yīng)少，尤其在痹病急性期可以較快作用于病變部位，清熱解毒，抗炎止痛，緩解局部癥狀。中醫(yī)外治法與內(nèi)治法相結(jié)合，可互相彌補(bǔ)不足，增強(qiáng)療效。本團(tuán)隊(duì)對(duì)中醫(yī)內(nèi)外合治法治療的3204例濕熱痹阻型痹病患者進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)中藥內(nèi)服（健脾藥為主）聯(lián)合中藥熏蒸、院內(nèi)制劑外敷（芙蓉膏、消瘀接骨散）、足浴、神燈照射和膏藥貼敷等外治法，可有效改善患者免疫、炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)[25-26]。

2.2.2 XAJPF聯(lián)合法研究 痹病寒濕證常應(yīng)用XFC聯(lián)合WWT治療，痹病濕熱證應(yīng)用XFC聯(lián)合HQC治療，臨床療效顯著。本團(tuán)隊(duì)對(duì)1029例RA濕熱證和317例RA寒濕證患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘發(fā)現(xiàn)，XFC聯(lián)合WWT、HQC改善RA寒濕證、濕熱證免疫炎癥指標(biāo)優(yōu)于單純應(yīng)用XFC治療[27-28]。

2.3 基于多途徑的臨床療效研究 本團(tuán)隊(duì)基于Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、真實(shí)世界、隊(duì)列研究等多途徑進(jìn)行從脾治痹的臨床療效研究。

2.3.1 Meta分析 系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析能為臨床研究提供一級(jí)證據(jù)。本團(tuán)隊(duì)按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求進(jìn)行了中醫(yī)健脾化濕通絡(luò)法治療風(fēng)濕病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，結(jié)果表明，XFC能顯著改善RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵時(shí)間，以及紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）水平[29]。

2.3.2 RCT RCT為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的證據(jù)，被認(rèn)為是臨床研究中“金標(biāo)準(zhǔn)”。本團(tuán)隊(duì)大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的XFC治療304例RA和255例OA的RCT表明，XFC能顯著改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀體征、疾病活動(dòng)性指標(biāo)和焦慮抑郁，提高生活質(zhì)量，總體療效優(yōu)于來(lái)氟米特組[30];XFC治療OA安全有效，在改善WOMAC指數(shù)總分、疼痛、功能性WOMAC得分、Lequesne指數(shù)、SF-36方面優(yōu)于氨基葡萄糖組[31]。

2.3.3 真實(shí)世界研究 真實(shí)世界研究是反映臨床實(shí)際診療過(guò)程的一類(lèi)研究。本團(tuán)隊(duì)調(diào)取10 000例RA患者的住院病歷，采用聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、基線匹配算法及隨機(jī)行走等數(shù)據(jù)挖掘方法，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病以健脾化濕類(lèi)、活血通絡(luò)類(lèi)、祛風(fēng)除濕類(lèi)及清熱解毒類(lèi)四類(lèi)為主，健脾化濕通絡(luò)中藥改善ESR、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白A等指標(biāo)療效顯著，且與指標(biāo)的改善存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)[32]。

2.3.4 隊(duì)列研究 隊(duì)列研究是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)中僅次于RCT的臨床研究證據(jù)。本團(tuán)隊(duì)完成了3500例風(fēng)濕病患者的隊(duì)列研究，電話隨訪出院患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況，結(jié)果表明，風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生與中醫(yī)藥治療的強(qiáng)度相關(guān)，健脾化濕通絡(luò)方藥是風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件發(fā)生的保護(hù)性因素，減少終點(diǎn)事件的發(fā)生，中醫(yī)藥干預(yù)強(qiáng)度越大，終點(diǎn)事件發(fā)生率越低[33]。

2.4 基于多組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究 前沿的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)能把從脾治痹的機(jī)制講明白，本團(tuán)隊(duì)基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)和分子對(duì)接等多組學(xué)進(jìn)行從脾治痹的實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究。

2.4.1 轉(zhuǎn)錄組學(xué) 轉(zhuǎn)錄組學(xué)的發(fā)展，從RNA水平研究痹病基因表達(dá)的情況。本團(tuán)隊(duì)基于全轉(zhuǎn)錄高通量測(cè)序技術(shù)，篩選RA患者（免疫炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激、高凝）和AS患者（免疫炎癥）關(guān)鍵基因的表達(dá)，RA中共得到165差異circRNAs、341個(gè)差異lncRNAs、63個(gè)差異miRNAs和7895個(gè)差異mRNAs，AS中共得到131個(gè)circRNAs和973個(gè)mRNAs[34-36]。這些差異基因的篩選有助于為痹病的發(fā)病提供新見(jiàn)解，闡明其發(fā)病新途徑。

2.4.2 蛋白組學(xué) 蛋白組學(xué)是研究蛋白質(zhì)的特征，包括其表達(dá)水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等。本團(tuán)隊(duì)基于蛋白微陣列技術(shù)，篩選得到RA、AS、OA和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥關(guān)鍵蛋白，XAJPF能參與風(fēng)濕病蛋白的表達(dá)，與蛋白的改善具有較高的關(guān)聯(lián)性[37]。

2.4.3 代謝組學(xué) 代謝組學(xué)是研究某一生物體組分在一特定生理時(shí)期代謝產(chǎn)物的變化。本團(tuán)隊(duì)基于氣相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)，得到XFC治療對(duì)AA大鼠尿液代謝譜，馬尿酸、腺嘌呤等代謝物是XFC治療RA的潛在代謝組學(xué)機(jī)制[38]。差異代謝物的發(fā)現(xiàn)，有助于痹病早期診斷、藥物治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和疾病機(jī)理研究。

2.4.4 分子對(duì)接 分子對(duì)接研究是受體和藥物分子之間相互作用的方式。本團(tuán)隊(duì)基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，篩選得到HQC治療OA的活性成分202個(gè)和有效靶點(diǎn)基因115個(gè)，HQC中黃芩、梔子、薏苡仁、威靈仙中藥活性成分與核心靶點(diǎn)全部對(duì)接成功[39];分子對(duì)接技術(shù)為進(jìn)一步探究從脾治痹基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

2.5 基于多靶點(diǎn)的作用機(jī)制研究 中藥單體及復(fù)方能多維度、多角度、多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療疾病的作用。本團(tuán)隊(duì)基于非編碼RNAs的干擾或過(guò)表達(dá)、信號(hào)通路、細(xì)胞共培養(yǎng)等多靶點(diǎn)進(jìn)行從脾治痹的作用機(jī)制研究。

2.5.1 非編碼RNAs的干擾或過(guò)表達(dá)研究 非編碼RNAs在風(fēng)濕病中發(fā)揮重要作用。本團(tuán)隊(duì)基于前期轉(zhuǎn)錄組測(cè)序得到炎癥和凋亡關(guān)鍵lncRNA ENST00000619282，在RA患者PBMCs和FLS中表達(dá)均顯著升高，過(guò)表達(dá)ENST00000619282，能促進(jìn)FLS炎癥、抑制其凋亡，干擾ENST00000619282，能抑制FLS炎癥、促進(jìn)其凋亡[40]。

2.5.2 信號(hào)通路研究 風(fēng)濕病的發(fā)病與多種信號(hào)通路激活密切相關(guān)。本團(tuán)隊(duì)研究XAJPF能調(diào)控參與風(fēng)濕病發(fā)生、發(fā)展的炎癥相關(guān)通路核轉(zhuǎn)錄因子-κB、PI3K/AKT、JAK2/STAT等[41]，凋亡相關(guān)通路Fas、FasL、Caspase-3等[17]，自噬相關(guān)通路Beclin-1等[15]，血管內(nèi)皮增生相關(guān)通路血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及其特異性受體CXC族細(xì)胞因子受體4、低氧誘導(dǎo)因子等[13]，氧化應(yīng)激相關(guān)通路AMPK/FOXO3a、Keap1-Nrf2/ARE等[23]，以及通路之間的“串話”關(guān)系，從而改善風(fēng)濕病患者臨床癥狀。

2.5.3 細(xì)胞共培養(yǎng)研究 細(xì)胞之間存在著復(fù)雜的相互調(diào)控關(guān)系，共培養(yǎng)體現(xiàn)中醫(yī)整體觀，更有助于闡明風(fēng)濕病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，XFC含藥血清通過(guò)miR-23a-3p/PTEN/PI3K/AKT/mTOR抑制OA患者CD4+ T與軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)的免疫炎癥[42]，探究不同細(xì)胞共培養(yǎng)在風(fēng)濕病發(fā)病中的重要作用。

3 成效和展望

通過(guò)構(gòu)建從脾治痹多元融合的證據(jù)鏈，本團(tuán)隊(duì)的規(guī)模與平臺(tái)、人才與隊(duì)伍、成果與學(xué)術(shù)等均取得很大的成績(jī)。

3.1 規(guī)模與平臺(tái) 是國(guó)家臨床重點(diǎn)?？浦嗅t(yī)風(fēng)濕病科、國(guó)家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)科，建立了門(mén)診、病房、護(hù)理單元一體化的診療平臺(tái)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局免疫學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室等實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，風(fēng)濕病臨床數(shù)據(jù)平臺(tái)，具有中醫(yī)風(fēng)濕病特色的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。將進(jìn)一步深化從脾治痹科學(xué)內(nèi)涵建設(shè)，加強(qiáng)各平臺(tái)的組織管理。

3.2 人才與隊(duì)伍 建立健全了多層次中醫(yī)風(fēng)濕病人才培養(yǎng)體系，形成了由博士后、博士、碩士等組成的高層次人才隊(duì)伍，涵蓋中醫(yī)理論、中醫(yī)風(fēng)濕病、中藥學(xué)、信息學(xué)等專業(yè)，共培養(yǎng)博士、碩士研究生65人，是安徽省“115”產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。將進(jìn)一步加強(qiáng)人才國(guó)際化培養(yǎng)，提升人才的科研能力和學(xué)術(shù)水平，形成一支結(jié)構(gòu)更合理的高水平科研隊(duì)伍。

3.3 成果與學(xué)術(shù) 承擔(dān)了國(guó)家科技部中醫(yī)藥現(xiàn)代化重大科技研發(fā)項(xiàng)目子課題、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題多項(xiàng);獲各級(jí)各類(lèi)成果、獎(jiǎng)勵(lì)多項(xiàng);獲發(fā)明專利3項(xiàng)、軟件著作權(quán)1項(xiàng);發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇;出版學(xué)術(shù)專著29部。將進(jìn)一步提升學(xué)術(shù)水平，加強(qiáng)成果轉(zhuǎn)化，弘揚(yáng)新安醫(yī)學(xué)，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，推動(dòng)中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)高質(zhì)量發(fā)展，為人民健康做出重要貢獻(xiàn)。

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收稿日期：2021-07-10;修回日期：2021-08-23

基金項(xiàng)目：科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)專項(xiàng)（2018YFC1705204）;國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目（82074373）;安徽省高校協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目（GXXT-2020-025）;安徽省名中醫(yī)劉健工作室建設(shè)項(xiàng)目（中醫(yī)藥發(fā)展秘〔2018〕11號(hào)）;新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金項(xiàng)目（2020xayx10）

作者單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

通信作者：劉健 安徽省合肥市蜀山區(qū)梅山路117號(hào)，liujianahzy@126.com