丁宇平 韓善夯

【摘 要】 肥胖被認為是銀屑病關節(jié)炎獨立的危險預后因素之一，肥胖導致機體脂肪組織組分改變，炎癥因子分泌增加，進而影響銀屑病關節(jié)炎患者皮膚、骨骼等組織的代謝與免疫過程，增加的疾病活動度，加重關節(jié)負擔，降低治療效果。通過控制飲食或飲食配合運動減重的方式可有效改善銀屑病關節(jié)炎的疾病活動度，為治療提供新思路。中醫(yī)學整體辨證思維模式及靈活的遣方用藥特點更利于對銀屑病關節(jié)炎患者進行個體化治療。

【關鍵詞】 銀屑病關節(jié)炎;肥胖;脂肪因子;研究進展;綜述

銀屑病關節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種伴有銀屑病皮損的慢性炎性關節(jié)病，累及外周關節(jié)及中軸關節(jié)，包括不對稱的關節(jié)炎，指、趾炎，附著點炎及指甲病變等。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，PsA常并發(fā)代謝相關疾病，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高尿酸等，其中肥胖被認為是PsA獨立的危險預后因素之一[1]。肥胖可能使機體維持在低水平炎癥狀態(tài)，增加PsA患者疾病活動度，并且影響抗風濕治療的臨床療效[2]。因此，在PsA診療過程中，肥胖因素應得到臨床醫(yī)師的重視。研究肥胖在PsA中的作用機制可能為其治療提供新的靶點。本文回顧總結(jié)肥胖對PsA的作用機制研究及PsA并發(fā)肥胖的中西醫(yī)治療進展，以冀對PsA并發(fā)肥胖的臨床治療提供參考。

1 肥胖與PsA的關系

1.1 肥 胖 目前肥胖癥的診斷主要基于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及腰圍，以體質(zhì)量增加、體內(nèi)脂肪過度蓄積及脂肪分布異常為特征[3]。脂肪組織除儲備能量外，也具有復雜的內(nèi)分泌功能，脂肪組織細胞可分泌包括脂肪因子、細胞因子、趨化因子及補體在內(nèi)的多種物質(zhì)，共同參與調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝及免疫過程[4]。肥胖可導致體內(nèi)白色脂肪含量增加及脂肪組織中細胞組分的改變，這種變化可能增加了PsA的患病風險[5]。

1.2 脂肪細胞、脂肪因子與PsA骨代謝 PsA具有骨質(zhì)破壞傾向，其中約有5%會出現(xiàn)毀形性關節(jié)炎，患者指骨及掌骨發(fā)生骨質(zhì)溶解，導致關節(jié)結(jié)構破壞、畸形，嚴重影響患者的工作、生活質(zhì)量。PsA中異常骨侵蝕及新骨形成主要與成骨細胞（OB）及破骨細胞（OC）功能失調(diào)有關。OB是骨形成細胞，而OC直接參與骨吸收。骨保護素（OPG）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子受體（RANK）及其配體（RANKL）是參與骨代謝的重要細胞因子。此外，脂肪因子可以調(diào)節(jié)骨代謝，脂肪因子主要由脂肪組織分泌，包括瘦素、網(wǎng)膜素、趨化素、脂聯(lián)素、抵抗素等。在OB及軟骨細胞表面有瘦素受體的表達，瘦素通過與其受體結(jié)合的方式調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素還可上調(diào)體內(nèi)OPG水平，進而阻止RANK與RANKL結(jié)合，阻止骨吸收的發(fā)生[6]。OB與脂肪細胞共同起源于間充質(zhì)干細胞，脂聯(lián)素被認為是誘導OB增殖、分化的因素之一。脂聯(lián)素可激活RANKL，抑制OPG表達，進而激活OC表達[6]。林穎達[7]在一項PsA患者骨破壞的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)循環(huán)瘦素、網(wǎng)膜素高水平表達，可能加速關節(jié)炎的骨破壞進程;趨化素、脂聯(lián)素低表達，可能對骨破壞起抑制作用。由此可見，脂肪因子通過調(diào)節(jié)細胞因子或與相應受體直接結(jié)合調(diào)節(jié)PsA患者骨代謝過程，但具體機制尚未明確。

1.3 肥胖負擔與關節(jié)炎 肥胖加重患者關節(jié)的負擔。超重在力學上增加患者負重關節(jié)的機械損傷概率，加重PsA患者腰背及下肢關節(jié)的疼痛程度[8]。肥胖患者更少參與功能鍛煉，這種生活行為方式的改變導致了患者肥胖的惡行循環(huán)。LI等[9]在一項多中心骨關節(jié)炎隊列研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖導致內(nèi)臟脂肪增加與關節(jié)肌肉廣泛疼痛相關。

1.4 脂肪細胞、炎癥因子與銀屑病皮損 肥胖與銀屑病皮損的研究多數(shù)來自皮膚科。脂肪組織中除成熟的脂肪細胞外，還含有統(tǒng)稱為血管基質(zhì)組分（SVF）的其他各種類型細胞，包括充質(zhì)干細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞及B淋巴細胞。肥胖不僅使體內(nèi)脂肪組織增加，同時也導致內(nèi)臟與皮下組織中SVF的巨噬細胞含量升高。在肥胖導致的脂肪炎癥早期發(fā)生了巨噬細胞的募集。巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞及脂肪細胞可分泌單核細胞趨化蛋白-1，通過趨化因子受體2（CCR2）途徑趨化巨噬細胞。脂肪組織巨噬細胞也可直接分泌CCR2，募集更多的單核細胞及巨噬細胞?；罨木奘杉毎a(chǎn)生白細胞介素-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子，加重了銀屑病的癥狀[10]。

1.5 肥胖與PsA的抗風濕治療 目前，PsA主要的治療方案包括改善病情抗風濕藥和生物制劑，研究發(fā)現(xiàn)，PsA并發(fā)肥胖的患者抗風濕藥治療效果欠佳。GAL?NDEZ等[11]檢索1043篇肥胖與PsA相關文獻，通過篩選對納入的7篇文獻進行系統(tǒng)評價后指出，肥胖可能是PsA接受TNF拮抗劑治療反應不佳的一種不良因素，并且可能增加了甲氨蝶呤治療的肝毒性反應。MORONI等[2]在近年肥胖對PsA患者抗風濕治療影響的回顧研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者使用TNF拮抗劑效果較差，但在白細胞介素-6拮抗劑、B細胞抑制劑、T細胞抑制劑的療效觀察中未見顯著差異。TOUSSIROT[12]在分析患有炎性關節(jié)病的肥胖患者接受生物制劑治療的臨床療效觀察后提出，肥胖使機體處于一種低水平炎癥狀態(tài)，可能加快了TNF拮抗劑的藥物清除速率，縮短藥物半衰期，從而影響藥物的療效;但文中未針對肥胖對不同種類生物制劑影響的差異性原因做出明確闡述。

2 飲食干預、減重與PsA疾病活動度

EDER等[13]在一項納入557例PsA患者的臨床隨訪觀察研究中發(fā)現(xiàn)，高BMI患者與BMI正?；虺鼗颊呦啾龋弁丛u分及疼痛關節(jié)計數(shù)更高，很難達到穩(wěn)定的低疾病活動度（MDA），并且各組BMI與MDA達標率間存在相關性。2018年美國國家銀屑病基金會建議超重或肥胖的PsA成人患者（BMI≥25 kg·m-2）將食用低熱量飲食減輕體質(zhì)量的方式作為PsA標準醫(yī)學治療的一種輔助干預措施[14]。近年來，有學者對飲食干預減重對PsA疾病活動的影響進行觀察研究，KLINGBERG等[15]采用極低熱量飲食對PsA肥胖患者（BMI≥33 kg·m-2）進行為期12～16周的治療干預后發(fā)現(xiàn)，患者平均體質(zhì)量較基線減輕18.6%，MDA達標率增加了25%，46.3%達到了PsA應答標準，并且治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應。但值得注意的是，上述低熱量飲食干預減重在改善PsA疾病活動度方面取得了滿意療效;但試驗設計中仍存在缺憾，例如樣本量偏小，未進行雙盲，飲食方案不夠標準及具體化，可能造成試驗結(jié)果的偏倚。此外，低熱量飲食干預減重在PsA中的作用機制尚不明確，仍需進一步探討。除單純控制飲食減重外，NALDI等[16]將303例經(jīng)過4周系統(tǒng)性治療效果不佳的銀屑病患者隨機分為2組，治療組予以定性定量的飲食控制配合體育運動治療，對照組僅予相關用藥咨詢，治療20周后，治療組銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）中位數(shù)減少了48%，顯著高于對照組。此外，MAHIL等[17]對不同減重方式干預PsA的文獻進行系統(tǒng)評價后發(fā)現(xiàn)，其他減重方式，例如藥物減重、減肥手術對降低PsA患者疾病活動度的幫助并不明確。

3 中醫(yī)藥對PsA并發(fā)肥胖的認識及治療

PsA的皮膚表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學“白疕”范疇?！锻饪拼蟪伞吩唬骸鞍庄H……由風邪客于皮膚，血燥不能榮養(yǎng)所致?！惫省鞍庄H”多從血從風論治。而PsA的關節(jié)病變多從中醫(yī)學“痹證”論治，邪氣痹阻經(jīng)絡氣血而發(fā)為痹證，治以祛邪通絡為法。張志禮[18]認為，PsA的基本病機為“風濕毒熱，痹阻經(jīng)絡”。陳秀敏等[19]通過文獻回顧對PsA中醫(yī)臨床證候分布特點加以整理分析認為，熱邪在PsA證素中占有重要地位，亦與痰濕、風、燥、瘀、寒密切相關。白彥萍[20]根據(jù)多年治療銀屑病臨床經(jīng)驗提出“辨血為主，血分濕蘊”的學術思想，強調(diào)濕邪是臨床血分辨證基礎上最易兼見的邪氣，是銀屑病纏綿難愈的重要因素。目前，關于PsA并發(fā)肥胖的中醫(yī)論治研究較少，肥胖可按中醫(yī)病名“肥脂”“膏濁”等論治?！兜は畏ㄐ囊诽岢觯骸胺拾兹硕嗵禎瘛！闭J為痰濕為肥胖發(fā)病的重要因素。而“濕易困脾”，久之損傷脾土，脾虛運化無能，水濕郁積，生痰化瘀。王澤等[21]認為，“虛”及“郁”是導致肥胖等系列代謝異常的重要病理因素，其中發(fā)病基礎為脾虛，氣郁、血郁、痰郁及毒郁影響著疾病的轉(zhuǎn)歸。由此可見，濕邪不僅影響PsA的預后，同時也是并發(fā)肥胖的重要因素，肥胖的發(fā)生又加重了PsA患者體內(nèi)痰瘀蘊結(jié)的狀態(tài)。結(jié)合PsA疾病本身的特點，吳汶豐等[22]在中醫(yī)論治銀屑病共病探討中提出，血熱、血瘀、痰濕互結(jié)為銀屑病共病主要病理特點，故治療上應遵循清熱解毒、活血化瘀、利濕化痰為主，輔以健脾疏肝解郁的治療原則。由此看出，PsA并發(fā)肥胖的病理特點可能與熱、瘀、痰濕相關，主要涉及脾、腎、肝三臟。中醫(yī)整體辨證診療方式為其治療系統(tǒng)性疾病帶來獨特的優(yōu)勢和滿意的臨床療效，雖然近年也有中醫(yī)藥臨床研究從上述方面論治PsA[23-25]，但鮮有研究提及患者BMI及脂質(zhì)代謝的變化。

4 小結(jié)與展望

肥胖是PsA預后不佳的因素之一。機體肥胖狀態(tài)導致脂肪組織組分改變，炎癥因子分泌增加，進而影響PsA患者皮膚、骨骼等組織的代謝與免疫過程，增加PsA的疾病活動度，降低治療效果。目前研究發(fā)現(xiàn)，通過控制飲食或飲食配合運動減重的方式可有效改善PsA疾病活動度，為治療提供新思路。但其他減重方式對PsA疾病作用尚不明確，需要更多臨床試驗加以證明。目前，肥胖在PsA中的具體作用機制尚不明確，飲食減重輔助PsA治療方案亦未標準化與具體化。中醫(yī)學整體辨證思維模式及靈活的遣方用藥特點使其更利于對PsA患者進行個體化治療，對PsA伴有肥胖等并發(fā)癥的患者進行綜合調(diào)理。而目前PsA并發(fā)肥胖的診治在中醫(yī)藥領域尚未得到足夠重視，研究報道較少。故肥胖對PsA的影響及診治需要更深入的中西醫(yī)研究，以期發(fā)現(xiàn)治療PsA的新靶點，為臨床診治提供幫助。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-29

基金項目：全國名老中醫(yī)專家金實傳承工作室建設項目（國中醫(yī)藥人教發(fā)〔2016〕42號）

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029;2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

通信作者：韓善夯 江蘇省南京市秦淮區(qū)漢中路155號，hsh.tcm@163.com，（025）86617141轉(zhuǎn)91902