孫秀秀，袁素維，李 恒，龔軼鈺

(1.上海市第六人民醫(yī)院科教處 200233；2.上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院院長辦公室 200062；3.華東政法大學(xué)公共衛(wèi)生治理研究中心，上海 201620)

根據(jù)我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2020版)的相關(guān)定義，嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件。臨床試驗SAE的監(jiān)控是臨床試驗中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是藥物臨床試驗機構(gòu)關(guān)注的重要指標[1]。不良事件的記錄、處理及隨訪問題已成為我國臨床試驗實施中的主要問題[2]，已有不少學(xué)者從SAE報告的流程和內(nèi)容的規(guī)范性進行了相應(yīng)研究[3-5]，但關(guān)于SAE的特點分析的實證研究數(shù)量仍然偏少。本研究以上海地區(qū)為例，對某三級綜合醫(yī)院的臨床試驗SAE數(shù)據(jù)進行回顧性分析，并與國內(nèi)其他地區(qū)所報告的臨床試驗SAE特點進行比較，在此基礎(chǔ)上，對進一步降低醫(yī)院臨床試驗SAE發(fā)生風(fēng)險，保護受試者安全提供參考建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

上海某三級綜合醫(yī)院2015年1月至2019年12月間在研臨床試驗項目共194項，接收到的所有臨床試驗SAE報告為168 例，其中2015年報告10例，2016年報告38例，2017年報告26例，2018年報告28例，2019年報告66例。性別方面，男95例(56.5%)、女73例(43.5%)。年齡分布方面，以40～<60歲的人群最為集中，占比39.1%，其次為60～<70歲人群，占35.1%。合并癥方面，119例(70.8%)SAE受試者有合并癥。具體情況見表1。

表1 發(fā)生SAE的受試者的一般信息(n=168)

1.2 方法

采用回顧性資料調(diào)查，對所納入的168例SAE報告進行信息采集，所納入的指標包括受試者性別、年齡、合并疾病情況、試驗項目名稱、上報科室、項目類別、SAE類型等信息。SAE與試驗藥物/器械的關(guān)系判定采用李博等[6]制訂的五級分類標準：肯定無關(guān)、可能無關(guān)、可能有關(guān)、肯定有關(guān)和無法判定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率(%)表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SAE事件的臨床特征分析

納入的168例SAE事件中，按照注冊類型，化學(xué)藥品相關(guān)SAE有72例，占42.9%；生物制品相關(guān)的有39例，占23.2%；醫(yī)療器械相關(guān)57例，占33.9%。從科室的分布看，168例SAE分布在全院12個科室。其中，心內(nèi)科、腫瘤科和血液科最為集中，分別有50例、49例和23例，占比29.8%、29.2%和13.7%。從臨床試驗的分期看，Ⅱ期臨床試驗最為集中，共82例，占48.8%。在所有SAE中，導(dǎo)致住院是最主要的類型，共有131例，占78.0%；另有18例為延長住院時間，占10.7%。所有SAE中，共86例(51.2%)為預(yù)期事件，另82例(48.8%)為非預(yù)期事件；71.4%的SAE發(fā)生后，相關(guān)臨床實驗繼續(xù)進行。39.3%的受試者SAE轉(zhuǎn)歸達到癥狀消失。從與藥物/器械的關(guān)系判定結(jié)果看，與所開展的藥物/器械“肯定無關(guān)”占比最大，為49.4%，另有26.8%判定為“可能無關(guān)”；判定為“肯定有關(guān)”的共6例，占3.6%。見表2。

表2 SAE的臨床特征分析(n=168)

2.2 不同SAE注冊類型的影響因素分析

在上述描述性分析的基礎(chǔ)上，進一步對不同注冊類型發(fā)生SAE的特點進行分析，結(jié)果顯示，不同注冊類型發(fā)生SAE的受試者年齡、上報科室、試驗分期、是否為預(yù)期事件及與藥物/器械的關(guān)系判定結(jié)果存在顯著差異(表3)。從受試者年齡看，化學(xué)藥物臨床試驗的SAE受試者年齡主要集中在60～<70歲(30.6%)，而生物制品和醫(yī)療器械的SAE受試者年齡分布在40～<60歲及60～<70歲的區(qū)間比例較為均衡；從上報科室看，化學(xué)藥物SAE散發(fā)于多個科室，而生物制品和醫(yī)療器械SAE則分別集中在腫瘤科(66.7%)和心內(nèi)科(54.4%)；從試驗分期看，化學(xué)藥物(76.4%)和生物制品(69.2%)SAE均集中在臨床Ⅱ期，此外，化學(xué)藥物Ⅳ期(20.8%)和生物制品Ⅲ期(25.6%)也是SAE的高發(fā)階段；同時，化學(xué)藥物(58.3%)和醫(yī)療器械(54.4%)發(fā)生非預(yù)期SAE事件的比例顯著高于生物制品(23.1%)；從關(guān)系判定結(jié)果看，化學(xué)藥物(50.0%)和醫(yī)療器械(54.4%)項目SAE的發(fā)生與試驗本身“肯定無關(guān)”的比例顯著高于生物制品(41.0%)。見表3。

表3 不同項目注冊類型發(fā)生SAE的特點(n=168)

3 討 論

3.1 不同地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)SAE臨床試驗特點比較

本研究結(jié)果顯示，SAE受試者中，40～<70歲的中老年人群為主要群體，占67.3%，70.8%的受試者自身伴有合并癥；78.0%的SAE導(dǎo)致受試者住院，49.4%的SAE與研究藥物/器械“肯定無關(guān)”，這些特點與國內(nèi)其他地區(qū)大型醫(yī)院的報道結(jié)果類似[7-9]。對不同注冊類型項目發(fā)生SAE特征進行進一步分析，發(fā)現(xiàn)受試者年齡、試驗分期會對不同注冊類型項目發(fā)生SAE存在顯著影響，同時不同注冊類型項目發(fā)生非預(yù)期SAE事件及與藥物/器械的關(guān)系判定結(jié)果也存在明顯差異。因此，對于SAE的風(fēng)險管理需要結(jié)合受試者情況和項目特點進行精準管控。

與其他研究發(fā)現(xiàn)不同的是，在本研究中腫瘤科發(fā)生SAE高于心內(nèi)科，成為SAE發(fā)生數(shù)量最高的科室。這可能與科室臨床試驗的特點有關(guān)。醫(yī)院開展的臨床試驗項目中，腫瘤科承接藥物臨床試驗項目較多，心內(nèi)科承接醫(yī)療器械臨床試驗項目較多，兩科室患者的病情通常多變，患者一旦感覺不適，醫(yī)生為患者安全考慮，多會收治入院；且腫瘤科入組受試者多為晚期腫瘤患者，即便發(fā)生SAE，考慮到患者無其他的治療方法，參加試驗仍可使其受益，在充分知情同意的前提下，患者大多會選擇繼續(xù)服藥，直至進展。

3.2 老年群體是臨床試驗風(fēng)險管理的重要領(lǐng)域

隨著人口老齡化程度的不斷加深，老年人群的醫(yī)療安全問題日益受到重視。然而，老年人群中目前普遍存在不合理用藥問題，并導(dǎo)致大量藥物不良反應(yīng)和意外死亡的事件[10]。與此同時，老年群體在藥物臨床試驗中卻普遍表現(xiàn)不足[11]，主要原因在于老年人群常常伴隨多種合并癥，試驗藥物與日常治療藥物的混合使用，導(dǎo)致受試者更容易出現(xiàn)意想不到的風(fēng)險和不良反應(yīng)。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)了老年人群和伴隨合并癥是SAE受試者的主要特征。

據(jù)統(tǒng)計，老年人群的用藥總量超過了社會總體人群的1/3[11]，將老年人群合理納入臨床試驗，提高臨床試驗的證據(jù)質(zhì)量勢在必行。2017年國務(wù)院頒布《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》，明確鼓勵開展老年人臨床試驗。因此，老年群體的臨床試驗風(fēng)險管理將成為臨床試驗機構(gòu)需要重點突破的工作。

3.3 積極引入臨床試驗保險是提升醫(yī)院風(fēng)險管理水平的必要手段

隨著國家對臨床研究的大力支持和推廣，醫(yī)院臨床試驗的數(shù)量也在快速增長，而臨床試驗中不良事件的發(fā)生往往不可避免且難以預(yù)料。積極引入臨床試驗保險，健全臨床試驗風(fēng)險管理，保護申辦方和受試者權(quán)益已經(jīng)成為行業(yè)共識[12]。自2015年來，樣本醫(yī)院逐步建立臨床試驗保險制度，將保險相關(guān)材料作為立項審核的重要依據(jù)之一，臨床試驗納保比例由2014年的38.5%上升至2019年的76.3%。本研究涉及的與試驗“肯定相關(guān)”的6項SAE中，有5項都購買了相關(guān)保險，較大程度上緩解了開展臨床試驗的風(fēng)險，保證了大型臨床試驗開展的質(zhì)量。