劉錦霞，周國慶，胡維維，彭巧玲，孫芳

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院：1婦產(chǎn)科，2老年神經(jīng)內(nèi)科，南京210002)

心血管疾病患者的危險因素、臨床特征及預(yù)后存在性別差異，性別調(diào)整后，女性心血管疾病患者死亡率較男性高，積極探索女性心血管疾病患者死亡危險因素對疾病的防治具有重要意義[1]。近年來，美國心臟協(xié)會與婦產(chǎn)科協(xié)會聯(lián)合聲明，倡導(dǎo)對年輕女性及絕經(jīng)后女性心血管疾病危險因素進(jìn)行研究，以預(yù)防遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生[2]。子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是一種雌激素依賴的婦科疾病，定義為子宮內(nèi)膜樣組織在子宮腔外的腹膜、卵巢等部位生長，育齡女性患病率約為10%。越來越多的證據(jù)表明，EMT不僅限于局部病理引起的婦科癥狀，還是一種系統(tǒng)性慢性炎性疾病， 其發(fā)病機(jī)理涉及遺傳易感基因、慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及動脈粥樣硬化，這與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病機(jī)制相似[3]。一項前瞻性大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡診斷的EMT患者其心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)及心血管支架的風(fēng)險明顯增加[4]。由于EMT發(fā)病于育齡期，而心腦血管疾病多在老年期發(fā)病，因此多學(xué)科參與有助于了解EMT的遠(yuǎn)期影響，為心腦血管疾病防治提高依據(jù)[2]。女性絕經(jīng)后心腦血管疾病及認(rèn)知損害風(fēng)險增加[5]，本研究采用回顧性病例對照研究，觀察有EMT病史的絕經(jīng)后婦女亞臨床腦血管病及認(rèn)知功能的變化，探討EMT對絕經(jīng)后婦女亞臨床腦血管病及認(rèn)知功能的影響及機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年5月至2020年8月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科門診及住院的既往有EMT病史的患者77例?；颊呔性敿?xì)的婦產(chǎn)科病歷及檢查資料，經(jīng)B型超聲、組織學(xué)檢查或腹腔鏡診斷為EMT。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡≥53歲，且絕經(jīng)2年以上；(2)教育年限≥6年者。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)患有嚴(yán)重慢性疾病病史，包括糖尿病、慢性肝腎疾病、腦卒中、腫瘤病史；(2)絕經(jīng)后曾接受雌激素治療，服用阿司匹林等抗血小板藥物及他汀藥物者；(3)有聽力、視力障礙等影響認(rèn)知功能檢查的疾病的患者。77例患者診斷EMT時的年齡33～47(38.0±4.3)歲。同時期選擇年齡、教育、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓史匹配(2組的年齡及絕經(jīng)、初潮年齡差別≤2歲，教育年限差別≤2年，體質(zhì)量指數(shù)≤1.5 kg/m2)的77例女性患者為對照組，入選及排除標(biāo)準(zhǔn)同EMT組。采用自制問卷獲得一般資料，包括年齡、教育年限、慢性疾病史，測量并計算體質(zhì)量指數(shù)。簽訂知情同意書后由婦產(chǎn)科?？漆t(yī)師詳細(xì)詢問、記錄患者的初潮年齡、妊娠生育史、服用避孕藥物及雌激素替代治療病史及婦科手術(shù)病史。累積妊娠時間包括流產(chǎn)時的妊娠時間。所有研究對象簽署知情同意書，并經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論通過。

1.2 方法

1.2.1 頭顱核磁共振血管成像檢查 采用GE Signal 3.0 T MRI機(jī)行頭顱核磁共振血管成像檢查，行T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、軸面擴(kuò)散加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描,層厚5 mm,間距1 mm。血管成像檢查采用三維時間飛躍法，官腔縮小≥50%為血管狹窄。腦白質(zhì)損害(white matter lesions,WML)是指腦室旁或皮質(zhì)下深部區(qū)域T2加權(quán)成像呈高信號的影像學(xué)改變。參照Fazekas半定量評分方法將腦室旁及腦深部分別評分。腦室旁：0級為無, 1分為帽狀或鉛筆線樣,2分為光滑暈狀，3分為不規(guī)則向深部白質(zhì)延伸。深部白質(zhì)：0分無病變，1分呈現(xiàn)點樣病灶，2分為病灶出現(xiàn)融合趨勢，3分為病灶呈片狀融合。將腦室旁與深部WML 評分相加為總分，輕度為0～2分，中度為3～4分，重度為5～6分。腔隙性腦梗死：圓形或卵圓形，直徑為3～15 mm，分布于皮質(zhì)下, T2加權(quán)像高信號、T1加權(quán)像低信號以及FLAIR序列低信號。

1.2.2 頸部彩色多普勒超聲檢查 應(yīng)用荷蘭Philips iU 22超聲診斷儀，L12-5探頭頻率為12 MHz。由專業(yè)超聲科醫(yī)師操作，檢查部位包括雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈及其分叉部。頸動脈粥樣斑塊定義為：頸動脈系統(tǒng)的任意一個血管節(jié)段存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑或局部頸動脈內(nèi)膜中層厚度≥1.3 mm。

1.2.3 血脂測定 采集患者空腹靜脈血3 ml，使用日本Hitachi 7600全自動生化分析儀檢測總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇指標(biāo)。總膽固醇≥6.22 mmol/L,甘油三酯≥2.26 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇≥4.14 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇≤1.04 mmol/L，其中任何一項異常為血脂異常。

1.2.4 認(rèn)知功能檢查 認(rèn)知功能檢查包括詞語學(xué)習(xí)測驗、詞語延遲測驗、動物流暢性測驗、符號數(shù)字替代測驗、積木試驗和簡易精神狀態(tài)評價量表。詞語學(xué)習(xí)測驗：要求被試者讀出10個雙字組成的名詞，共學(xué)習(xí)3次。詞語延遲測驗：延遲5 min后回憶10個詞，中間穿插其他認(rèn)知檢查，評分為回憶詞語的正確數(shù)即詞語延遲測驗得分。動物流暢性測驗：要求被試者在1 min內(nèi)列舉盡可能多的動物，分?jǐn)?shù)為動物數(shù)。符號數(shù)字替代測驗:要求被試者在90 s內(nèi)將印刷好的符號轉(zhuǎn)化為數(shù)字，分?jǐn)?shù)為正確轉(zhuǎn)化數(shù)。積木試驗:按韋氏智力量表中文修訂版方法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 EMT組與對照組臨床資料的比較

EMT組與對照組患者的年齡、教育水平、體質(zhì)量指數(shù)、初潮年齡、累積妊娠時間、絕經(jīng)年齡、血壓、血脂水平及高血壓和血脂異常比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 EMT組與對照組患者的臨床資料的比較

2.2 EMT組與對照組亞臨床腦血管病的比較

與對照組比較，EMT組發(fā)生WML(40.3%和22.1%)及頸動脈斑塊(36.4%和19.5%)顯著增加(P<0.05；表2)。

表2 EMT組與對照組亞臨床腦血管病的比較

2.3 WML和頸動脈斑塊發(fā)生的危險因素

多因素logistic回歸顯示，在調(diào)整年齡、高血壓、血脂異常后，EMT是絕經(jīng)婦女發(fā)生WML及頸動脈斑塊的危險因素(表3)。

表3 logistic 回歸分析WML和頸動脈斑塊的危險因素

2.4 EMT組與對照組認(rèn)知功能的比較

與對照組比較，EMT組的詞語學(xué)習(xí)、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗、動物流暢測試明顯降低(P<0.05; 表4)。

表4 EMT組與對照組認(rèn)知功能的比較

3 討 論

動脈硬化的眾多危險因素包括高血壓、糖尿病、高血脂等被廣泛研究，但沒有這些傳統(tǒng)危險因素并不能完全免于患心血管疾病[1]。女性具有特殊的生理變化及高發(fā)的心血管疾病死亡率，探索其發(fā)病危險因素尤為重要。EMT于100多年前被描述，但其發(fā)病機(jī)制迄今仍未清楚，目前認(rèn)為遺傳易感、慢性炎癥、氧化應(yīng)激及動脈粥樣硬化血脂均參與疾病的發(fā)生及進(jìn)展[3]。最近EMT因同時伴發(fā)其他病理改變，尤其是心血管疾病而受到關(guān)注[6]。研究發(fā)現(xiàn)EMT腹腔液及周圍血各種炎癥因子如白介素-1、白介素-6及腫瘤壞死因子升高；血氧化應(yīng)激因子增加、抗氧化因子減少；血低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇異常，而這些病理變化也參與動脈粥樣硬化的發(fā)生[7,8]。Mu等[4]的大規(guī)模臨床隨訪資料顯示，EMT是女性心血管疾病的危險因素，這種聯(lián)系在患者年齡<45歲時更為顯著。由于EMT在育齡期發(fā)病，此年齡段的動脈硬化患病率尚低，所以現(xiàn)有研究主要集中觀察EMT患者血管硬化前期的生化及影像學(xué)標(biāo)志[9,10]。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者的血管擴(kuò)張系數(shù)、血流介導(dǎo)的舒張功能、臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度均有異常改變[11]。但目前尚缺乏對子宮內(nèi)膜癥患者遠(yuǎn)期心腦血管病終點事件觀察。

女性絕經(jīng)后心腦血管疾病及認(rèn)知損害風(fēng)險增加[5]，本研究選擇有EMT病史且身體一般情況良好的絕經(jīng)后女性為EMT組，并將年齡、教育、體質(zhì)量指數(shù)及高血壓病史匹配者設(shè)為對照組，觀察2組患者的亞臨床腦血管病的發(fā)生情況。WML、腔隙性腦梗死屬于腦小血管病變，與中風(fēng)發(fā)生及認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[12]。頸動脈斑塊是臨床反映動脈硬化的方便指標(biāo)，也是中風(fēng)的危險因素[13]。為了進(jìn)一步控制影響亞臨床腦血管病發(fā)生的混雜因素，本研究排除了有糖尿病等慢性病史者及服用阿司匹林、他汀類藥物者。排除子宮及卵巢切除者、曾服用避孕藥史及絕經(jīng)期接受激素替代治療的患者避免雌激素對結(jié)果的影響。高血壓屬于高患病率疾病，對血管病變的影響明確，我們對兩組的高血壓患病率進(jìn)行了匹配。本研究中所選研究對象平均年齡約為58歲，該年齡區(qū)間亞臨床腦血管病變有較高的發(fā)病率，這有利于在有限樣本量情況下提高統(tǒng)計效率。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕EMT患者的動脈硬度增加[14]，本研究結(jié)果顯示，在2組基本臨床資料無顯著差異情況下，EMT組的WML及頸動脈斑塊較對照組明顯增多,這提示EMT可能對亞臨床腦血管病的發(fā)生具有遠(yuǎn)期影響。

子宮內(nèi)膜異位是一種慢性疾病，約1/3的患者無明顯臨床癥狀。頸動脈斑塊是一種慢性炎癥疾病，大約1/5的缺血性中風(fēng)來源于頸動脈斑塊的血栓脫落。病理學(xué)證實頸動脈斑塊內(nèi)有巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴T細(xì)胞并伴有周圍血中炎癥因子的增加[13]。炎癥參與頸動脈斑塊的形成及進(jìn)展，周圍血中炎癥因子如白介素、腫瘤壞死因子、金屬蛋白酶與頸動脈斑塊的炎癥程度及穩(wěn)定性密切相關(guān)[15]。WML雖然病因未明，但血管炎性改變、內(nèi)皮細(xì)胞損害及其引起的血腦屏障障礙參與其中的發(fā)病[12]。研究發(fā)現(xiàn)，WML與廣泛應(yīng)用的周圍血炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平升高密切相關(guān)，這些系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可加速腦白質(zhì)的進(jìn)展[16]。本研究中EMT患者均為既往有詳細(xì)婦科病歷資料、超聲或腹腔鏡檢查結(jié)果，并有多次婦產(chǎn)科就診記錄，臨床診斷明確可靠。logistic回歸分析顯示，調(diào)整高血壓、年齡、血脂異常后EMT仍是WML及頸動脈斑塊的危險因素，這提示女性亞臨床腦血管疾病的發(fā)生及進(jìn)展具有的特殊性。

本研究結(jié)果顯示，EMT組的詞語學(xué)習(xí)、符號數(shù)字及動物流暢試驗評分較對照組明顯降低，說明EMT可能對女性認(rèn)知功能具有遠(yuǎn)期影響。頸動脈斑塊與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[13]；最近資料顯示，腦白質(zhì)對認(rèn)知功能與大腦皮質(zhì)同等重要，并參與神經(jīng)變性的發(fā)生及發(fā)展[12]，因此本研究認(rèn)為，血管因素是EMT認(rèn)知功能下降的重要原因之一。此外，年齡老化相關(guān)的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)可使腦內(nèi)淀粉樣蛋白聚集及神經(jīng)原纖維纏結(jié)增加，認(rèn)知功能減退；而系統(tǒng)性炎癥與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)存在一個雙向聯(lián)系系統(tǒng)，周圍炎癥反應(yīng)可上調(diào)腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加及炎癥因子表達(dá)，加速神經(jīng)變性引發(fā)的認(rèn)知損害[17]。本研究認(rèn)為，EMT可能通過加速血管病變及腦內(nèi)炎癥反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)變性這兩個機(jī)制損害認(rèn)知功能。進(jìn)一步深入研究EMT對女性心腦血管病及神經(jīng)變性過程的遠(yuǎn)期影響具有重要臨床意義。