方福生 ，王寧，王良宸，閆雙通 ，盧艷慧 ，李劍 ，李春霖 ，田慧*

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心: 1保健一科，2內(nèi)分泌科，北京 100853)

我國(guó)高血壓、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率均較高，已成為重要的公共健康問題[1,2]。高血壓和T2DM均可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3,4]。在高血壓患者中，暴露于T2DM等危險(xiǎn)因素可能使其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。Oh等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與高血壓患者相比，高血壓與T2DM并存可導(dǎo)致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但是，高血壓與T2DM前期并存是否可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，目前暫不清楚。因此，本研究探討高血壓合并糖耐量減低(impaired glucose tolerance, IGT)對(duì)老年男性人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2005年5月至2007年5月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心經(jīng)75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行糖尿病篩查檢出的老年男性IGT和正常糖耐量(normal glucose tolenrace, NGT)人群。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)年齡≥60歲；(2)男性；(3)基線時(shí)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，納入IGT或NGT人群；(4)所有受試者自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)T1DM或T2DM；(2)空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)、IFG合并IGT；(3)接受糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素或其他可影響糖代謝的藥物治療；(4)嚴(yán)重精神和(或)神經(jīng)疾??；(5)近期有手術(shù)、外傷、感染及其他應(yīng)激狀態(tài)。依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)判定IGT和NGT[7]。

1.2 方法

根據(jù)基線時(shí)篩查結(jié)果及既往病史，且依據(jù)2004年中國(guó)高血壓防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)判定高血壓[8]將研究對(duì)象分為高血壓(hypertension, H)組和非高血壓(non-hypertension, NH)組。根據(jù)基線時(shí)是否存在IGT、高血壓病史分為4組：NH+NGT組、H+NGT組、NH+IGT組、H+IGT組。所有受試者未進(jìn)行任何干預(yù)，僅進(jìn)行隨訪觀察，每年至少隨訪一次，隨訪期間可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受常規(guī)醫(yī)療服務(wù)，隨訪至2017年3月。主要終點(diǎn)事件定義為新發(fā)T2DM和全因死亡。隨訪期間根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)或2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦的糖化血紅蛋白≥6.5%判定為T2DM[9]。所有事件均根據(jù)臨床病歷進(jìn)行證實(shí)。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA2-IR)評(píng)估胰島素抵抗[10]。應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)[11]。比較不同組別T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同組別人群基線資料的比較

共納入老年男性人群460例，年齡(72.1±7.8)歲。隨訪期間有15例(3.3%)失訪。基線時(shí)4組人群間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)、空腹胰島素(fasting insulin, FINS)、HOMA2-IR(Homeostasis model assessment-insulin resistance)、eGFR及血脂紊亂、冠心病的比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。其中，與NH+NGT組比較，H+IGT組年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、PPG、FINS、HOMA-IR、CHD比例較高，而HDL-C、eGFR則較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 不同組別人群基線資料的比較

2.2 不同組別T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的比較

本研究對(duì)納入人群平均隨訪11.2年。單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示，與NH+NGT組比較，H+IGT組(HR=2.55，95%CI1.56-4.16；P<0.001)和NH+IGT組(HR=2.40，95%CI1.35-4.25;P=0.003)的T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而H+NGT組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在調(diào)整基線時(shí)年齡、BMI、吸煙、HOMA2-IR、eGFR、血脂紊亂病史、冠心病病史后，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，H+IGT組(HR=2.83，95%CI1.68-4.77;P<0.001)、NH+IGT組(HR=2.54，95%CI1.42-4.57;P=0.002)的T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍較NH+NGT組顯著升高(表2)。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析不同組別人群的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

2.3 不同組別全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的比較

與NH+NGT組比較，單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示H+IGT組(HR=2.59，95%CI1.34-5.01;P=0.005)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而NH+IGT組和H+NGT組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在調(diào)整基線時(shí)年齡、BMI、吸煙、HOMA2-IR、eGFR、血脂紊亂病史、冠心病病史后，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，H+IGT組(HR=1.83，95%CI0.90-3.70;P=0.095)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較NH+NGT組雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有升高的趨勢(shì)(表3)。

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析不同組別人群的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

3 討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年男性人群高血壓合并IGT與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，高血壓與IGT并存可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。因此，在老年男性高血壓患者的危險(xiǎn)因素中，需要重視IGT的管理。

許多研究證實(shí)高血壓與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。Wang等[12]對(duì)168 061例受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基線血壓與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系呈U型曲線，與正常血壓人群比較，高血壓人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。Fan等[13]對(duì)29 439例受試者進(jìn)行為期30年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)基線高血壓人群比正常血壓人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；與持續(xù)正常血壓人群比較，新發(fā)高血壓患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加。此外，有研究發(fā)現(xiàn)短期血壓變化比長(zhǎng)期血壓變化對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響更大[14]。

高血壓與相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素并存可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。Li 等[15]研究發(fā)現(xiàn)BMI與高血壓人群心血管死亡、全因死亡的關(guān)系呈U型曲線，高血壓人群中全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最低的BMI為24～26 kg/m2。一項(xiàng)為期15年的隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與高血壓并存可導(dǎo)致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[16]。目前缺乏高血壓、糖尿病前期并存與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究。本研究中，基線時(shí)H+IGT組的年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、PPG、HOMA-IR、冠心病比例均高于NH+NGT組，而eGFR則較低；長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，高血壓合并IGT可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，雖然在調(diào)整混淆因素后未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是仍有增加趨勢(shì)。

目前對(duì)高血壓、高血糖并存導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加的病理生理機(jī)制仍不清楚。高血壓與糖尿病常共存于同一個(gè)體，它們有許多共同的危險(xiǎn)因素和潛在病理生理機(jī)制，包括胰島素抵抗、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、增加氧化應(yīng)激、導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙等[17]。在糖尿病發(fā)病過程中，從最初的IGT到糖尿病發(fā)生，均以血糖升高、高胰島素血癥為特征。胰島素水平升高可促進(jìn)鈉重吸收、高血糖可引起滲透壓改變并導(dǎo)致體液過多，這是血壓升高的主要病理生理機(jī)制[18]。也有研究證實(shí)高血糖可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致血壓升高[19]。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓與糖尿病前期存在協(xié)同作用，導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

高血壓和高血糖的協(xié)同作用可促進(jìn)大血管病變、微血管病變，最終導(dǎo)致心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。在高血壓患者中，暴露于T2DM等危險(xiǎn)因素可能使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。一項(xiàng)隨訪14.3年的研究發(fā)現(xiàn)高血壓對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響比糖尿病更大，在高血壓基礎(chǔ)上合并糖尿病的人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[5]。Hajebrahimi等[21]進(jìn)行一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與正常血壓、糖耐量正常人群比較，高血壓患者合并不同糖代謝狀態(tài)(糖耐量正常、糖尿病前期、糖尿病)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并IGT是老年男性人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓與IGT并存可導(dǎo)致全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，這對(duì)于老年高血壓患者的管理具有重要意義。本研究的主要不足之處在于觀察的例數(shù)相對(duì)較少，故在調(diào)整混淆因素時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有待以后大樣本研究加以證實(shí)。

綜上所述，本研究通過對(duì)老年男性人群進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)高血壓合并IGT是全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年高血壓患者暴露于糖尿病前期這個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，可使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。本研究為老年高血壓患者的危險(xiǎn)因素管理提供了證據(jù)。