任大為，趙子珺，果海姣，楊保林，陳旭，付景娜，趙亞爭(zhēng)，劉文麗，劉佩云，衛(wèi)景沛

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可發(fā)生在卒中后的任意時(shí)間段，使患者自身的生活質(zhì)量下降，由此導(dǎo)致的死亡也隨之增加[1]。因此，在卒中急性期預(yù)測(cè)PSD的發(fā)生并給予針對(duì)性的預(yù)防具有重要臨床意義。目前對(duì)PSD發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)并不完善，急性期內(nèi)的神經(jīng)功能缺損程度與PSD的發(fā)生是否相關(guān)尚不清楚。病理研究發(fā)現(xiàn)，卒中后相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損，神經(jīng)遞質(zhì)釋放、傳遞異常是發(fā)生PSD的可能原因之一[2]，而神經(jīng)功能缺損程度越高，則越有可能損傷相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)通路；神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，患者生活質(zhì)量越受影響，這也可能與PSD有關(guān)。NIHSS是臨床較常用的評(píng)價(jià)卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的量表，具有較高的信度和效度[3-4]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)急性期NIHSS評(píng)分與PSD相關(guān)性的研究多為樣本量較小的單中心研究，且研究結(jié)果不一致。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，綜合多項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行效應(yīng)量合并分析，以評(píng)價(jià)卒中急性期的NIHSS評(píng)分與PSD的相關(guān)性，為PSD的早期預(yù)測(cè)及防治提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“卒中”“腦出血”“腦缺血”“腦梗死”“抑郁”“卒中后抑郁”“神經(jīng)功能評(píng)分”“NIHSS”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)檢索；以“stroke”“apoplexy”“infarction”“hemorrhage”“cerebrovascular disorder”“depression”“depressive disorder”“mood disorder”“affective disorder”“NIHSS”為主題詞在PubMed中進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年10月。

以PubMed為例列舉檢索式：

#1 stroke OR apoplexy OR infarction OR hemorrhage OR cerebrovascular disorder

#2 depression OR depressive disorder OR mood disorder OR affective disorder

#3 NIHSS

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究，以是否有PSD分為PSD組和非PSD組；②研究對(duì)象均符合卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且頭顱CT或MRI檢查有腦缺血或腦實(shí)質(zhì)出血的證據(jù)；③研究方法中說(shuō)明NIHSS評(píng)分的采集時(shí)間及PSD的診斷時(shí)間，且NIHSS評(píng)分采集時(shí)間在卒中后1個(gè)月內(nèi)；④研究文獻(xiàn)提供PSD組和非PSD組的樣本量、NIHSS評(píng)分均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；⑤研究文獻(xiàn)中PSD組與非PSD組總樣本量＞100；⑥中文或英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象有精神疾病病史；②研究對(duì)象包含TIA或蛛網(wǎng)膜下腔出血；③研究文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)；④病例報(bào)告、綜述；⑤數(shù)據(jù)錯(cuò)漏或數(shù)據(jù)可疑；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量控制 由2名研究員利用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]，不一致時(shí)由第3名研究員裁定。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括人群選擇、可比性和暴露評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿(mǎn)分為9分，本研究納入NOS評(píng)分≥7分的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的綜合、歸納和評(píng)估，對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及合并MD值和95%CI的計(jì)算。當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%且P＞0.05時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%或P＜0.05時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型結(jié)果比較的方法進(jìn)行敏感性分析，評(píng)價(jià)meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出5040篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)4916篇（97.54%），英文文獻(xiàn)124篇（2.46%）。經(jīng)查重、閱讀題目及摘要、進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15篇研究文獻(xiàn)[6-20]，文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中包含中文文獻(xiàn)12篇[9-20]、英文文獻(xiàn)3篇[6-8]，共3050例研究對(duì)象，其中PSD組共1157例，非PSD組共1893例。研究地域包含中國(guó)、韓國(guó)、波蘭。經(jīng)NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)，10篇文獻(xiàn)的NOS評(píng)分為8分，5篇文獻(xiàn)的NOS評(píng)分為7分。一篇文獻(xiàn)包含首發(fā)卒中和再發(fā)卒中兩部分研究[11]，分別納入本次meta分析中。文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 整體meta分析結(jié)果 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入meta分析的16項(xiàng)研究的PSD與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性存在異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.92，95%CI0.48～1.37，P＜0.01）（圖2）。

圖2 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性整體分析森林圖

2.4 亞組meta分析結(jié)果

來(lái)到賓館，客房緊閉。敲門(mén)過(guò)后，等了好一會(huì)兒，門(mén)開(kāi)了，夏梓桑睡眼惺忪，又顯出幾分惶惑。沙發(fā)上放著一款黑色公文包，真皮制作，上面還有L V標(biāo)志，這是蔣海峰的研究所發(fā)的，當(dāng)年給紫云拿去了，怎么會(huì)在這兒呢？

2.4.1 根據(jù)地域分組 在16項(xiàng)研究中，14項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，其余2項(xiàng)分別來(lái)自韓國(guó)和波蘭，考慮種族和地域的影響，將14項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究結(jié)果合并進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，14項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.81，95%CI0.36～1.27，P＜0.01）（圖3）。

圖3 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性中國(guó)研究亞組分析森林圖

2.4.2 根據(jù)首發(fā)卒中與再發(fā)卒中分組 研究對(duì)象均為首發(fā)卒中的研究有8項(xiàng)，再發(fā)卒中的研究有1項(xiàng)，其余7項(xiàng)研究均為首發(fā)與再發(fā)卒中患者混合納入。對(duì)納入對(duì)象均為首發(fā)卒中的研究進(jìn)行亞組分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，8項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=38%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD1.24，95%CI0.82～1.67，P＜0.01）（圖4）。僅有1項(xiàng)研究報(bào)道了再發(fā)卒中急性期NIHSS評(píng)分與PSD的關(guān)系，故作描述性分析。劉春紅等[11]對(duì)236例再發(fā)缺血性卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，急性期內(nèi)發(fā)生PSD的患者與未發(fā)生PSD的患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD-0.25，95%CI-1.53～1.03，P=0.70）。

圖4 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性首發(fā)卒中亞組分析森林圖

2.4.3 根據(jù)卒中類(lèi)型分組 在16項(xiàng)研究中，11項(xiàng)研究?jī)H納入缺血性卒中患者，其余5項(xiàng)研究均包含缺血性卒中、出血性卒中兩類(lèi)患者。將11項(xiàng)針對(duì)缺血性卒中的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=60%，P=0.006），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.83，95%CI0.38～1.29，P＜0.01）（圖5）。

圖5 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性缺血性卒中亞組分析森林圖

2.4.4 根據(jù)PSD診斷時(shí)間分組 以卒中后1個(gè)月以?xún)?nèi)、卒中后1個(gè)月以上為PSD診斷時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將16項(xiàng)研究分為卒中1個(gè)月內(nèi)PSD及卒中1個(gè)月以上PSD。亞組分析結(jié)果顯示，卒中1個(gè)月內(nèi)診斷PSD的10項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2=74%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，PSD組與非PSD組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.64，95%CI0.01～1.28，P=0.05）（圖6）。卒中1個(gè)月以上發(fā)生PSD的6項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性（I2=58%，P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD1.29，95%CI0.78～1.81，P＜0.01）（圖7）。

圖6 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性卒中1個(gè)月內(nèi)診斷卒中后抑郁亞組分析森林圖

圖7 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性卒中1個(gè)月以上診斷卒中后抑郁亞組分析森林圖

2.4.5 根據(jù)NIHSS評(píng)估時(shí)間分組 有12項(xiàng)研究的NIHSS測(cè)評(píng)時(shí)間在卒中后2周以?xún)?nèi)；2項(xiàng)研究的NIHSS測(cè)評(píng)時(shí)間在卒中后3～4周；另有2項(xiàng)研究?jī)H說(shuō)明測(cè)評(píng)時(shí)間在急性期內(nèi)，未說(shuō)明具體測(cè)評(píng)時(shí)間，不予納入亞組分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，NIHSS測(cè)評(píng)時(shí)間在卒中后2周內(nèi)的12項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2=49%，P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，PSD組NIHSS評(píng)分高于非PSD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD1.01，95%CI0.62～1.41，P＜0.01）（圖8）。NIHSS測(cè)評(píng)時(shí)間在卒中后3～4周的研究，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，2項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2=89%，P=0.002），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，PSD組與非PSD組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD1.00，95%CI-0.96～2.96，P=0.32）（圖9）。

圖8 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性卒中2周內(nèi)測(cè)評(píng)NIHSS亞組分析森林圖

圖9 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性卒中3～4周測(cè)評(píng)NIHSS亞組分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)16項(xiàng)研究進(jìn)行了漏斗圖分析，散點(diǎn)分布基本呈對(duì)稱(chēng)性，提示納入的研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖10）。

圖10 卒中后抑郁與卒中急性期NIHSS評(píng)分相關(guān)性的漏斗圖

2.6 敏感性分析 應(yīng)用固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算各亞組的合并效應(yīng)量，急性期亞組的固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），提示卒中后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生PSD與NIHSS評(píng)分相關(guān)性結(jié)果欠穩(wěn)定。NIHSS測(cè)評(píng)時(shí)間在卒中后3～4周亞組的固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.32），卒中后3～4周的NIHSS評(píng)分與PSD相關(guān)性結(jié)果欠穩(wěn)定。其余亞組采用兩種模型評(píng)估結(jié)果基本相近，結(jié)果穩(wěn)定（表2）。

表2 卒中后抑郁與NIHSS評(píng)分相關(guān)性各亞組不同效應(yīng)模型結(jié)果

3 討論

meta分析是對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合、定量分析的一種方法，通過(guò)擴(kuò)大樣本的數(shù)量，提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，提高研究結(jié)果的可信度，評(píng)價(jià)各研究結(jié)果的不一致或矛盾[21]。本次meta分析嚴(yán)格控制納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，以NOS對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，僅納入評(píng)分≥7分的文獻(xiàn)，并且排除樣本量≤100的研究，原因在于當(dāng)樣本量過(guò)小時(shí)，NIHSS評(píng)分結(jié)果很難呈正態(tài)分布，為避免納入以形式表達(dá)呈偏態(tài)分布的NIHSS評(píng)分結(jié)果的文獻(xiàn)，研究將樣本量控制在100以上。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PSD與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行了較多的報(bào)道，多數(shù)研究在卒中恢復(fù)期或后遺癥期測(cè)評(píng)NIHSS，以探討PSD對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，目前對(duì)于這一問(wèn)題的研究結(jié)果較一致，普遍認(rèn)為PSD不利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，但卒中急性期的神經(jīng)功能缺損程度與PSD的發(fā)生是否相關(guān)，目前仍存在爭(zhēng)議。本研究篩選10余年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)，以卒中急性期NIHSS評(píng)分與卒中后任意時(shí)段發(fā)生PSD的相關(guān)性作為出發(fā)點(diǎn)，探索卒中急性期NIHSS評(píng)分是否為PSD的風(fēng)險(xiǎn)因素。meta分析結(jié)果顯示，PSD與非PSD患者卒中急性期NIHSS評(píng)分有差異，提示卒中急性期神經(jīng)功能缺損程度與PSD的發(fā)生具有相關(guān)性，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，越容易出現(xiàn)PSD。分析其原因可能為NIHSS評(píng)分高，表明腦缺血、缺氧、水腫導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)受損嚴(yán)重，腦組織代謝紊亂、功能失調(diào)，相關(guān)通路受損，5-羥色胺與去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)失衡，從而易導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[22-23]。另外，神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，患者肢體運(yùn)動(dòng)障礙及語(yǔ)言障礙程度重等，生活能力下降明顯，患者心理負(fù)擔(dān)加重，可能更易出現(xiàn)PSD。

由于各研究間異質(zhì)性較大，本研究從卒中的首發(fā)與再發(fā)、卒中急性期與非急性期等多個(gè)角度進(jìn)行了亞組分析，僅有1項(xiàng)再發(fā)卒中的研究符合本次meta分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果顯示PSD組與非PSD組NIHSS評(píng)分無(wú)差異，該結(jié)果有待在以后的研究中擴(kuò)大納入文獻(xiàn)數(shù)量進(jìn)一步定量合成分析。隨著卒中病程的延長(zhǎng)，NIHSS評(píng)分變化較大，因此本次meta分析以卒中后2周以?xún)?nèi)及卒中后3～4周為NIHSS評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，卒中后2周內(nèi)測(cè)評(píng)的NIHSS評(píng)分與PSD的發(fā)生相關(guān)，而卒中后3～4周測(cè)評(píng)的NIHSS評(píng)分與PSD的發(fā)生不相關(guān)，后者僅包含2項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性分析顯示其異質(zhì)性顯著、結(jié)果欠穩(wěn)定，考慮其原因?yàn)榧{入文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少，該結(jié)果有待增加研究、加大樣本量進(jìn)一步分析。此外，研究結(jié)果顯示卒中急性期內(nèi)出現(xiàn)PSD與非PSD患者NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示目前尚不能認(rèn)為卒中急性期PSD與NIHSS評(píng)分具有相關(guān)性，考慮與以下原因相關(guān)：①納入研究對(duì)象包含再發(fā)卒中；②納入研究的PSD測(cè)評(píng)時(shí)間均在急性期內(nèi)，但不能排除有研究在卒中病程不足2周時(shí)測(cè)評(píng)PSD，而卒中未達(dá)到2周時(shí)診斷為抑郁癥，其病因可能與卒中前相關(guān)。

本研究仍存在一些局限性：①在某些亞組中存在較高的異質(zhì)性，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響；②本研究納入的大部分原始文獻(xiàn)均來(lái)自中國(guó)，因此不確定研究結(jié)論是否適用于其他人群；③本研究結(jié)果均來(lái)自回顧性研究，缺乏前瞻性研究的證據(jù)。

通過(guò)評(píng)估卒中患者急性期入院時(shí)的神經(jīng)功能水平，可以預(yù)測(cè)其未來(lái)是否可能發(fā)生PSD，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)比較高的患者，在進(jìn)行癥狀治療的同時(shí)，可以進(jìn)行防治其將來(lái)出現(xiàn)PSD的針對(duì)性的干預(yù)。PSD是神經(jīng)生物因素和社會(huì)心理因素共同作用的結(jié)果，引起PSD的危險(xiǎn)因素遠(yuǎn)不止神經(jīng)功能損傷程度，未來(lái)應(yīng)對(duì)PSD的其他危險(xiǎn)因素進(jìn)一步深入分析，為臨床防治PSD提供循證依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究對(duì)15篇病例對(duì)照研究進(jìn)行了meta分析，明確卒中后抑郁的發(fā)生與卒中急性期NIHSS評(píng)分相關(guān)，可為卒中后抑郁的臨床防治提供依據(jù)。