張雪蕾，繆中榮，劉威

研究結(jié)果表明，對于符合條件的前循環(huán)大血管閉塞患者，以機械取栓為代表的血管內(nèi)治療是安全有效的治療方法[1-7]。但這些研究納入的人群多為治療前ASPECTS≥6分的患者[5，7]，或CTP顯示血流下降至<30%的區(qū)域體積≤50 cm3或梗死核心<70 cm3的患者[1，3，6]。目前，大面積腦梗死患者能否從取栓治療中獲益尚不明確。薈萃分析顯示，由于腦組織已經(jīng)發(fā)生缺血壞死，大面積腦梗死患者即使接受血管內(nèi)治療，后期獲得神經(jīng)功能獨立的機會也較少[8]。此外，大面積腦梗死患者再灌注后發(fā)生嚴重出血的風險更高[9]。但也有研究顯示，大面積腦梗死患者閉塞血管成功再通后，其預后也能得到改善[10-12]。相較于僅接受藥物治療，即便患者基線ASPECTS低至3分，其90 d mRS也可得到明顯改善[8]。基于以上背景，低ASPECTS患者血管內(nèi)取栓治療的風險-獲益比值得進一步探索。本研究觀察血管內(nèi)治療此類患者的有效性和安全性，并對其預后的可能預測因素進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入人群來自前瞻性、多中心登記研究——急性缺血性卒中血管內(nèi)治療關(guān)鍵技術(shù)及急救流程改進（endovascular treatment key technique and emergency work flow improvement of acute ischemic stroke，ANGEL-ACT）研究（臨床試驗注冊號：NCT03370939）[13]。該研究于2017年10月-2019年3月在全國111家中心展開，受試者納入標準：①年齡≥18歲；②發(fā)病24 h內(nèi)的急性缺血性卒中；③接受了血管內(nèi)治療（機械取栓、導管抽吸取栓、動脈溶栓、球囊擴張或支架置入等）；④受試者本人或其合法代理人簽署了知情同意書。排除標準：①無大血管閉塞證據(jù)；②僅顱外血管閉塞；③基線數(shù)據(jù)缺失。根據(jù)研究目的，本研究在以上基礎上進一步篩入了基線ASPECTS/后循環(huán)ASPECTS（postcirculation ASPECTS，pc-ASPECTS）＜6分的大面積腦梗死受試者[10]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及評估 入院時（基線）、24±12 h和90±7 d進行訪視，其中前兩個訪視點為面對面訪視，最后一個訪視點為電話訪視。

基線訪視：收集患者的性別、年齡等人口學信息和既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、卒中/TIA等）；收集患者吸煙情況、就診時的基線NIHSS及實驗室和影像學檢查結(jié)果；收集治療相關(guān)信息，包括是否進行了靜脈溶栓，血管內(nèi)治療的麻醉方式（全身麻醉或局部麻醉），具體血管內(nèi)治療方法及術(shù)中、術(shù)后用藥，關(guān)鍵時間點（包括發(fā)病至再通時間、穿刺至再通時間、發(fā)病至穿刺時間）。術(shù)后24 h訪視記錄術(shù)后癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）情況。sICH定義依據(jù)海德堡標準：導致NIHSS總分增加≥4分或單項評分增加≥2分的顱內(nèi)出血，且排除其他原因[14]。術(shù)后90 d訪視記錄患者mRS評分及全因死亡情況。本研究的有效性終點為術(shù)后90 d預后良好，定義為mRS 0～3分[15]。安全性終點包括術(shù)后24 h內(nèi)sICH和術(shù)后90 d全因死亡。

基線和訪視期間進行的所有影像學檢查資料，匯集至核心影像實驗室，由影像學醫(yī)師專人進行盲法評估。影像學醫(yī)師需基于基線MRI-DWI序列（若無，則基于基線NCCT）評估ASPECTS/pc-ASPECTS[16]，基于DSA評價是否存在串聯(lián)狹窄和原位狹窄、責任血管治療前后mTICI，基于術(shù)后24 h頭顱CT或MRI評價是否存在顱內(nèi)出血。

1.2.2 血管內(nèi)治療方法 根據(jù)美國心臟學會/美國卒中學會發(fā)表的“2018年急性缺血性卒中患者早期管理指南”，發(fā)病4.5 h內(nèi)且符合靜脈溶栓標準的卒中患者需先接受靜脈溶栓治療[17]。在符合當前治療指南或?qū)＜夜沧R的前提下，接診的神經(jīng)介入醫(yī)師根據(jù)患者癥狀、影像等臨床信息，決定患者是否進行血管內(nèi)治療以及治療過程中選擇的麻醉方法和治療方式。

患者麻醉成功后，采用改良Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺，置入動脈鞘。沿鞘送入5F單彎導管＋常規(guī)交換泥鰍導絲行DSA，確定血管閉塞部位、解剖特征及側(cè)支循環(huán)水平。使用6/8F導引導管或90 cm長鞘管通過股動脈進入患側(cè)動脈，有球囊導管時推薦使用球囊導管。使用0.014微導絲配合0.21微導管（如Prowler Select Plus，Cordis or Vasco 21，Balt）穿過血栓到達閉塞遠端位置。使用少量造影劑超選造影確認微導管的位置及血栓長度。使用鹽水沖洗微導管內(nèi)造影劑后，將支架裝置通過微導管送入。術(shù)中可使用肝素鹽水，但盡量不給肝素，除非患者存在高凝狀態(tài)。采用造影劑血管顯影評估支架位置是否正確和張開程度。支架到位后放置5～10 min，以使支架在血栓內(nèi)完全張開。將充分張開的支架裝置與微導管一起輕輕拉出體外，其間負壓抽吸導管，即刻造影評估血管開通情況。抽吸取栓的治療流程與支架取栓一致，通常使用直接一次性抽吸取栓技術(shù)進行，也可使用Solumbra等聯(lián)合技術(shù)提高抽吸取栓的效率或在抽吸取栓無法成功時進行補救。取栓后嚴重狹窄導致遠端血流難以維持時，可采取釋放可回收取栓支架（Solitaire取栓裝置）、球囊成形術(shù)（Gateway球囊）或支架置入術(shù)（Apollo球囊擴張支架或Wingspan自膨式支架）作為血管開通的補救措施。術(shù)中觀察到閉塞部位或串聯(lián)狹窄處有急性血栓形成，可通過微導管推注血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班，5～10 μg/kg）以維持成功再通。血管再通成功定義為術(shù)后即刻DSA顯示mTICI 2b/3級。術(shù)后發(fā)生神經(jīng)功能惡化時即時進行頭顱CT或MRI排除腦出血，并根據(jù)病情確定是否進行TCD、CTA、MRA或DSA等檢查以評估血管情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料非正態(tài)分布的使用M（P25～P75）表示，計數(shù)資料使用例數(shù)（%）表示。單因素分析中計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法，計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗。分別以術(shù)后90 d良好預后、術(shù)后24 h內(nèi)sICH和術(shù)后90 d全因死亡為因變量，將單因素分析中P＜0.05的指標作為自變量納入多因素logistic回歸分析，計算自變量的OR和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 本研究共納入患者121例，中位數(shù)年齡為62.0（54.0～72.0）歲，其中男性患者89例（73.55%）?；€NIHSS 17.0（12.0～22.0）分，基線ASPECTS/pc-ASPECTS為4.0（3.0～5.0）分，術(shù)畢閉塞血管成功再通率為81.82%（99/121）。研究期間失訪6例，共納入統(tǒng)計分析115例：術(shù)后90 d預后良好53例（46.09%），預后不良62例（53.91%）；術(shù)后24 h內(nèi)有sICH 21例（18.26%），無sICH 94例（81.74%）；術(shù)后90 d全因死亡23例（20.00%），存活92例（80.00%）。

2.2 單因素分析 與術(shù)后90 d預后不良患者相比，術(shù)后90 d預后良好的患者入院時基線NIHSS和隨機血糖低，血管內(nèi)治療過程中穿刺至再通時間短，血管成功再通率高，術(shù)后24 h內(nèi)sICH患者比例低，差異有統(tǒng)計學意義（表1）。與術(shù)后24 h內(nèi)無sICH患者相比，發(fā)生sICH者既往高脂血癥病史比例高，病變血管合并串聯(lián)狹窄發(fā)生率高，術(shù)中支架取栓次數(shù)和總操作次數(shù)多，術(shù)中和術(shù)后使用替羅非班比例低，發(fā)病至再通時間、穿刺至再通時間和發(fā)病至穿刺時間長且血管成功再通率低，差異均有統(tǒng)計學意義（表2）。與存活患者相比，術(shù)后90 d全因死亡的患者基線NIHSS和術(shù)后24 h內(nèi)sICH發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 術(shù)后90 d預后良好及預后不良患者基線資料比較

表2 安全性終點事件影響因素的單因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，基線低NIHSS（OR0.908，95%CI0.841～0.980，P=0.0130）和閉塞血管再通成功（OR13.676，95%CI1.396～134.004，P=0.0247）是術(shù)后90 d預后良好的獨立預測因子；穿刺至再通時間長（OR1.009，95%CI1.002～1.017，P=0.0163）和病變血管合并串聯(lián)狹窄（OR4.202，95%CI1.457～12.119，P=0.0079）是術(shù)后24 h內(nèi)sICH的獨立預測因子；基線高NIHSS（OR1.089，95%CI1.014～1.170，P=0.0186）和術(shù)后24h內(nèi)sICH（OR4.688，95%CI1.382～15.898，P=0.0132）是術(shù)后90 d全因死亡的獨立預測因子。

3 討論

在急性缺血性卒中治療的臨床實踐中，大面積梗死患者能否行血管內(nèi)治療是目前亟須驗證的問題。目前的指南對于ASPECTS≥6分的患者給予了最高級的動脈取栓的推薦，而ASPECTS 0～5分的大面積梗死患者，由于獲益尚不明確，僅指出在發(fā)病6 h進行支架取栓可能是合理的，但需進一步隨機試驗數(shù)據(jù)證實（Ⅱb級證據(jù)，B-R推薦等級）[17-18]。然而，多項小樣本登記研究提示大面積腦梗死患者血管成功再通后，預后也能獲得明顯改善[10-12]。幾項取栓研究的薈萃分析顯示，即便患者ASPECTS低至3分，取栓后mRS評分也能至少提升1分[8]。

本研究的數(shù)據(jù)來自全國多中心的前瞻性登記研究，得到的主要結(jié)果為：①ASPECTS/pc-ASPECTS<6分的患者接受血管內(nèi)治療后，術(shù)后90 d預后良好率可達46.09%，基線低NIHSS和閉塞血管再通成功是獲得良好預后的獨立預測因子；②血管內(nèi)治療術(shù)后24 h內(nèi)sICH發(fā)生率為18.26%，穿刺至再通時間較長和病變血管合并串聯(lián)狹窄是術(shù)后24 h內(nèi)sICH的獨立預測因子；③基線高NIHSS、術(shù)后24 h內(nèi)sICH則是術(shù)后90 d全因死亡的獨立預測因子。

本研究中，納入的受試者術(shù)后90 d預后良好率為46.09%，雖明顯低于排除大面積梗死患者的多項隨機對照試驗[1-7]，但與幾項納入低ASPECTS患者的研究結(jié)果（34.9%～40.1%）相近，且閉塞血管再通成功是術(shù)后90 d預后良好的獨立預測因子[10，12，19]。一項納入216例ASPECTS 0～5分患者的研究表明，基線梗死體積和閉塞血管是否成功開通是預測能否獲得良好預后的最重要因素[11]。另一項納入了56例經(jīng)CTP證實梗死核心＞50 mL的患者（中位梗死體積約80 mL）的對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與

內(nèi)科治療相比，機械取栓開通血管能顯著改善患者的預后[20]。此外，研究分析了DWI梗死體積＞70 mL的患者發(fā)現(xiàn)，31例成功再通患者（mTICI 2b/3級）中，有11例（36%）達到了良好預后（mRS 0～2分），而35例未再通患者僅3例（9%）預后良好[21]。因此，大面積梗死患者若能通過血管內(nèi)治療獲得閉塞血管成功再通，其預后良好的概率將會增加。

sICH是患者血管內(nèi)治療術(shù)后病情急劇惡化的重要原因之一，而治療前梗死體積較大的患者由于缺血再灌注損傷更加顯著，更容易發(fā)生sICH[9，22]。本研究中sICH發(fā)生率高達18.26%，顯著高于指南推薦的標準血管內(nèi)治療登記研究中的sICH發(fā)生率[23]，且本研究中術(shù)后24 h內(nèi)sICH是術(shù)后90 d全因死亡的獨立危險因素。本研究還顯示，閉塞血管合并串聯(lián)狹窄可能預示術(shù)后24 h內(nèi)sICH的發(fā)生，這與既往回顧性研究結(jié)果一致[24]。因此，為減少術(shù)后24 h內(nèi)sICH的發(fā)生，在未來的研究設計和臨床實踐中除嚴格篩選梗死范圍的大小和盡量縮短閉塞血管開通時間外，對于合并串聯(lián)狹窄的患者也應謹慎選擇。

本研究結(jié)果證實，大面積梗死的急性大血管閉塞患者接受血管內(nèi)治療雖然風險較高，但術(shù)前嚴格地篩選低NIHSS患者，術(shù)中盡量爭取更短時間內(nèi)獲得閉塞血管再通成功，依然能夠使患者獲益。本研究是一項全國多中心前瞻性登記研究的亞組分析研究，但存在病例數(shù)較少、缺少對照組等缺陷，未來仍需開展多中心、前瞻性、隨機對照研究，為大梗死核心患者的血管內(nèi)治療提供更為充分的證據(jù)支持。

【點睛】研究對進行了血管內(nèi)治療的大面積梗死急性缺血性卒中患者進行了90 d隨訪，結(jié)果提示低NIHSS和血管成功再通的患者預后相對較好。