岳慶雄，劉佳，周瑜，余雪慧，沙雨佳，王濤，李世軍

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏頭痛等多種疾病相關(guān)[1]。研究表明，PFO可能是CS的最重要危險(xiǎn)因素，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)可有效降低CS的復(fù)發(fā)率[2-4]。CS患者中約有1/3的PFO為偶然發(fā)現(xiàn)[5]，PFO特定形態(tài)特征，如通道長(zhǎng)度、寬度或分流程度是否與CS發(fā)生有關(guān)，目前仍未明確[6-7]。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可清晰觀察PFO的特定形態(tài)。因此，本研究應(yīng)用TEE檢查PFO形態(tài)，并探討PFO形態(tài)與CS發(fā)生的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年3月-2020年1月大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科行PFO封堵治療的CS患者和（或）偏頭痛患者的病歷資料。所有患者均行TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）、TEE、頭顱CT或MRI檢查。根據(jù)頭顱CT或MRI有無陽(yáng)性表現(xiàn)分為CS組和偏頭痛組。CS組患者均在頭顱CT或MRI有明確的陽(yáng)性表現(xiàn)，并經(jīng)臨床檢查排除大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性血栓、小血管病變、動(dòng)脈夾層等可能引起卒中的原因。偏頭痛組患者均有頑固性或慢性偏頭痛，符合國(guó)際頭痛指南中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并且頭顱CT或MRI無陽(yáng)性表現(xiàn)。根據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專家建議》[9]，CS患者和偏頭痛患者同時(shí)合并PFO伴有中或大量右向左分流，具有PFO封堵適應(yīng)證，進(jìn)行封堵治療。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者性別、年齡等人口學(xué)信息，以及血壓、TC、TG、LDL-C、血糖、左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)數(shù)據(jù)。高脂血癥參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①TC＞5.72 mmol/L；②TG＞1.70 mmol/L；③HDL-C＜0.91 mmol/L；④LDL-C＞3.64 mmol/L，具備以上任何一項(xiàng)即可診斷高脂血癥[10]。高血壓參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未服用降壓藥的情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg[11]。糖尿病參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：任意血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病癥狀，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[12]。

1.2.2 檢查與方法 所有患者均于術(shù)前行TEE檢查，應(yīng)用飛利浦EPIQ 7C超聲診斷儀，經(jīng)食管探頭X7-2t，頻率為2～7 MHz。TEE檢查方法：患者右側(cè)臥位，咽部行利多卡因膠漿局部麻醉，食管探頭置于食管中下段距門齒30～40 cm，于食管中下段90°～110°雙房切面及雙房上下腔靜脈切面清晰顯示房間隔，靜息狀態(tài)下采集各切面動(dòng)態(tài)圖像于儀器中，囑患者深吸氣后憋氣，用力做呼氣動(dòng)作，在Valsalva狀態(tài)下采集各切面動(dòng)態(tài)圖像于儀器中?；胤艤y(cè)量靜息狀態(tài)下PFO最大寬度（圖1A）、通道最大長(zhǎng)度，觀察有無合并房間隔膨出瘤、永存下腔靜脈瓣；回放測(cè)量Valsalva狀態(tài)下PFO最大寬度（圖1B）。房間隔膨出瘤定義為偏向左心房側(cè)或右心房側(cè)>10 mm或左右擺動(dòng)度>15 mm[13]（圖1C），永存下腔靜脈瓣為突向右心房?jī)?nèi)長(zhǎng)度>10 mm的殘存下腔靜脈瓣膜[14]（圖1D）。

圖1 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

c-TCD方法：患者仰臥位，TCD監(jiān)測(cè)設(shè)備采用單通道或雙通道單深度，主要監(jiān)測(cè)一側(cè)或雙側(cè)大腦中動(dòng)脈，深度設(shè)置在50～60 mm，9 mL生理鹽水+1 mL空氣制備震蕩生理鹽水，彈丸式經(jīng)肘部靜脈注射。注射后5 s行Valsalva動(dòng)作，監(jiān)測(cè)微氣泡信號(hào)。c-TCD微泡數(shù)量分級(jí)雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，沒有微栓子信號(hào)，無右向左分流；Ⅰ級(jí)，1～20個(gè)微泡信號(hào)（單側(cè)為1～10個(gè)），少量右向左分流；Ⅱ級(jí)，≥20個(gè)微泡信號(hào)（單側(cè)為≥10個(gè)）、非簾狀，中量右向左分流；Ⅲ級(jí)，栓子信號(hào)呈簾狀或淋浴型，大量右向左分流[15]。

TEE測(cè)量重復(fù)性檢驗(yàn)：采用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)抽取20例患者TEE檢查動(dòng)態(tài)圖像資料，由同一超聲醫(yī)師先后兩次測(cè)量Valsalva狀態(tài)下PFO最大寬度，由另一名高年資醫(yī)師重復(fù)進(jìn)行測(cè)量，比較觀察者間及觀察者自身測(cè)量的一致性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以CS發(fā)生與否為因變量，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Valsalva狀態(tài)PFO寬度、PFO合并房間隔膨出瘤、PFO合并永存下腔靜脈瓣以及根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將c-TCD大量右向左分流作為自變量，進(jìn)行單因素logistic回歸分析，將單因素logistic回歸分析中P≤0.1的指標(biāo)作為自變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)局變量表示為OR（95%CI），并建立ROC曲線。觀察者間和觀察者自身一致性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 共納入95例患者，其中CS組52例（54.7%），偏頭痛組43例（45.3%）。CS組中有8例有偏頭痛病史。CS組男性患者比例高于偏頭痛組，平均年齡大于偏頭痛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組高血壓患者比例、高脂血癥患者比例、糖尿病患者比例及左室射血分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 隱源性卒中組與偏頭痛組患者基線資料比較

2.2 兩組患者PFO解剖形態(tài)比較 CS組靜息狀態(tài)PFO寬度、PFO通道長(zhǎng)度與偏頭痛組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CS組靜息狀態(tài)PFO合并房間隔膨出瘤患者比例、永存下腔靜脈瓣患者比例高于偏頭痛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CS組Valsalva狀態(tài)PFO寬度大于偏頭痛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組c-TCD大量右向左分流患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 隱源性卒中組與偏頭痛組患者卵圓孔未閉形態(tài)比較

2.3 PFO形態(tài)對(duì)CS發(fā)生影響的logistic回歸分析 結(jié)果顯示，Valsalva狀態(tài)PFO寬度（OR2.261，95%CI1.191～4.291，P=0.013）是CS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表3）。采用Valsalva狀態(tài)PFO寬度預(yù)測(cè)CS發(fā)生與否，繪制ROC曲線，AUC為0.665，約登指數(shù)為0.254，最佳截?cái)嘀禐?.9，靈敏度為67.3%，特異度為58.1%（圖2）。2.4 重復(fù)性檢驗(yàn) TEE檢查測(cè)量Valsalva狀態(tài)PFO寬度，觀察者間（r=0.98，P<0.001）和觀察者自身（r=0.97，P<0.001）重復(fù)均具有很好的一致性。

圖2 Valsalva狀態(tài)卵圓孔未閉寬度識(shí)別隱源性卒中的ROC曲線

表3 卵圓孔未閉形態(tài)對(duì)隱源性卒中發(fā)生影響的logistic回歸分析

3 討論

PFO是房間隔原發(fā)隔與繼發(fā)隔間未融合的裂隙樣通道，超過2歲的正常人群中發(fā)生率為20%～25%，在CS人群中發(fā)生率為40%～50%[16]。CS與PFO具有高度相關(guān)性[2-4]，PFO的解剖結(jié)構(gòu)可能是發(fā)生反常栓塞并引起CS的重要原因。

TEE檢查由于探頭置于食管內(nèi)，無胸骨及肺氣遮擋，可以直接觀察到房間隔原發(fā)隔與繼發(fā)隔對(duì)合狀態(tài)，因此被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在靜息狀態(tài)下左心房壓力高于右心房、原發(fā)隔偏向右心房側(cè)，在Valsalva動(dòng)作下，右心房壓力高于左心房、原發(fā)隔偏向左心房側(cè)，TEE檢查可實(shí)時(shí)觀察到房間隔原發(fā)隔向左心房側(cè)偏移。右心房壓力高于左心房時(shí)，靜脈系統(tǒng)中的潛在致病栓子更容易通過大的PFO進(jìn)入左心系統(tǒng)，引起反常栓塞。因此，Valsalva動(dòng)作下測(cè)量的寬度真實(shí)反映了PFO的最大開放寬度。以往研究認(rèn)為，PFO寬度≥2 mm與右向左分流量相關(guān)[17]，較大的致病栓子更易通過大PFO引起CS。本研究結(jié)果顯示：CS患者Valsalva狀態(tài)PFO寬度大于偏頭痛組，并且是CS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，TEE檢查Valsalva動(dòng)作下PFO最大開放寬度是評(píng)估PFO患者CS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

房間隔膨出瘤是指較薄的房間隔組織向左心房側(cè)或右心房側(cè)膨出超過10 mm，或者隨心搏擺動(dòng)超過15 mm，膨出的房間隔組織隨心房壓力左右擺動(dòng)，靜息狀態(tài)即可使PFO寬度加大，也更易造成PFO局部右向左分流。永存下腔靜脈瓣是胚胎期間的殘留瓣膜組織，胎兒期下腔靜脈瓣引導(dǎo)血流經(jīng)卵圓孔進(jìn)入左心房。出生后，永存下腔靜脈瓣仍具有引導(dǎo)血流的作用，靜脈系統(tǒng)中的潛在致病栓子在永存下腔靜脈瓣引導(dǎo)下，更易流向PFO進(jìn)入左心系統(tǒng)。在本研究中，CS患者PFO合并房間隔膨出瘤與永存下腔靜脈瓣的比例均高于偏頭痛組。原發(fā)隔與繼發(fā)隔間對(duì)合長(zhǎng)度為PFO通道長(zhǎng)度，有研究認(rèn)為較短的對(duì)合長(zhǎng)度與大量右向左分流相關(guān)[18]，也有研究認(rèn)為較長(zhǎng)的通道可造成PFO左心房?jī)?nèi)局部血流的湍流，容易形成局部血栓而致卒中[19]。本研究未發(fā)現(xiàn)PFO通道長(zhǎng)度與CS有關(guān)，PFO通道長(zhǎng)度與CS的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

大量右向左分流的存在是PFO患者卒中的高危因素[20]。c-TCD通過在靜息狀態(tài)及Valsalva動(dòng)作后注射激活生理鹽水，觀察顱腦循環(huán)出現(xiàn)氣泡的多少判斷右向左分流量。研究顯示，c-TCD對(duì)中大量右向左分流的診斷靈敏度及特異度高達(dá)95.3%和100%[21]。本研究應(yīng)用c-TCD檢查PFO右向左分流量發(fā)現(xiàn)，CS及偏頭痛患者均存在中大量右向左分流，根據(jù)2015年《卵圓孔未閉處理策略中國(guó)專家建議》進(jìn)行了PFO封堵治療[9]。c-TCD不僅使用方便，其對(duì)PFO診斷的準(zhǔn)確性也逐漸得到認(rèn)可，2021年《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專家指南》建議，臨床實(shí)踐中一般可先進(jìn)行c-TCD，如為陰性可排除PFO[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)CS患者以男性居多，且平均年齡大于偏頭痛患者，符合CS和偏頭痛的發(fā)病特點(diǎn)。受TEE檢查的局限，本研究未能將無癥狀PFO患者作為偏頭痛組，存在一定的局限性。此外，受食管超聲探頭的干擾，部分患者Valsalva動(dòng)作不一定能達(dá)到要求，測(cè)量的PFO最大寬度與實(shí)際解剖情況仍可能存在一定偏差。本研究根據(jù)頭顱CT或MRI有無陽(yáng)性表現(xiàn)，將8例CS同時(shí)合并偏頭痛病史患者歸入CS組，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定影響。對(duì)CS同時(shí)合并偏頭痛患者的PFO形態(tài)特征進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量研究，將有助于在偏頭痛患者中早期篩查卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行PFO封堵治療對(duì)預(yù)防偏頭痛患者卒中發(fā)生具有重要意義。盡管前期研究隨訪發(fā)現(xiàn)介入封堵PFO可有效改善偏頭痛患者癥狀[23]，但目前仍未有關(guān)于偏頭痛合并PFO的治療指南。2021年《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專家指南》對(duì)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO防治卒中給予了明確的推薦意見，而且認(rèn)為評(píng)價(jià)復(fù)雜PFO的解剖形態(tài)特征具有重要意義[22]。

總之，CS與Valsalva動(dòng)作下PFO寬度相關(guān)，PFO合并房間隔膨出瘤及合并永存下腔靜脈瓣也是CS的高危因素。應(yīng)用TEE檢查早期識(shí)別高危PFO解剖特征，及時(shí)進(jìn)行封堵治療，有助于預(yù)防CS的發(fā)生。

【點(diǎn)睛】隱源性卒中與PFO相關(guān)，識(shí)別高危解剖特征的PFO尤為重要。本研究應(yīng)用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查PFO形態(tài)學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)Valsalva動(dòng)作下PFO寬度與隱源性卒中相關(guān)。