段煜琰，陳 卓，謝志堅

牙本質(zhì)敏感癥(dentin hypersensitivity，DH)是指牙本質(zhì)暴露于溫度、蒸發(fā)、觸覺、滲透壓或化學(xué)刺激下引起的短暫而尖銳的疼痛癥狀，且這種反應(yīng)不能歸因于任何其他形式的牙齒缺損或疾病[1]。我國成人的DH患病率為33.5%，女性的患病率高于男性[2-3]。DH會影響患者的口腔清潔、進(jìn)食和情緒穩(wěn)定等，從而降低患者的生活質(zhì)量[4]。因此，DH的預(yù)防、診斷和治療已引起了研究者的重視。

DH的疼痛機(jī)制尚未明確，目前最被廣泛接受的是流體動力學(xué)說，它認(rèn)為是外界刺激誘導(dǎo)牙本質(zhì)小管內(nèi)液體流動發(fā)生變化而激活牙髓牙本質(zhì)界面上的神經(jīng)末梢，產(chǎn)生疼痛[5]。DH的治療方法多數(shù)是基于流體動力學(xué)說，以物理性或化學(xué)性阻塞牙本質(zhì)小管為基礎(chǔ)的。近年來，生物活性材料在臨床中的應(yīng)用日趨廣泛，本文就應(yīng)用于治療牙本質(zhì)敏感的生物活性材料的研究進(jìn)展作一綜述。

1 生物活性材料

生物活性材料(bioactive materials)是指能在材料界面處激發(fā)特定生物反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織和材料間形成鍵結(jié)合的材料[6]。能在臨床中被廣泛應(yīng)用的生物活性材料需具有以下特點(diǎn)：①良好的生物相容性；②良好的生物活性；③長期的結(jié)合穩(wěn)定性；④易于購買或制備，成本低。

2 用于DH治療的生物活性材料

2.1 納米羥基磷灰石

羥基磷灰石(hydroxyapatite, HAP)作為一種現(xiàn)代生物材料，是脊椎動物牙齒和骨骼的主要無機(jī)成分，常用作骨修復(fù)材料和藥物載體，但其本身易因團(tuán)聚形成較大晶體而導(dǎo)致生物學(xué)性能下降。而納米羥基磷灰石(nano-hydroxyapatite, n-HAP)因比表面積較大而具備更好的生物活性，被廣泛應(yīng)用于骨組織工程、牙釉質(zhì)再礦化和牙本質(zhì)脫敏等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。n-HAP的粒徑優(yōu)勢使其具有深滲透能力，更易進(jìn)入牙本質(zhì)小管并在內(nèi)沉積，最終機(jī)械性阻塞小管、隔絕外界刺激。Baglar等[7]的體外研究表明n-HAP能夠有效阻塞牙本質(zhì)小管并在牙本質(zhì)表面形成一層具有抗降解性的封閉層。Alencar等[8]通過系統(tǒng)回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)含n-HAP的脫敏劑在家庭護(hù)理和診室治療中均能有效緩解DH。Hu等[9]對包含了8種脫敏牙膏的30個隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)元分析后發(fā)現(xiàn)，相較于含磷硅酸鈣鈉、鉀、鍶和氟的牙膏，含n-HAP牙膏的脫敏效果最佳。

n-HAP作為納米顆粒的生物安全性廣受國際關(guān)注。美國消費(fèi)者安全科學(xué)委員會認(rèn)為n-HAP用于口腔護(hù)理產(chǎn)品中的最高使用濃度應(yīng)為10%，且針狀n-HAP可能具有潛在毒性，不應(yīng)用于護(hù)理產(chǎn)品中[10]。Coelho等[11]對一種商用的棒狀n-HAP進(jìn)行的細(xì)胞毒性評估，證明了其對人牙齦成纖維細(xì)胞具有高度生物相容性。另外，Komiyama等[12]的組織學(xué)研究表明棒狀和不規(guī)則形狀的兩種n-HAP都無法通過完整的口腔上皮進(jìn)入血液及全身組織。以上研究表明，n-HAP作為抗牙本質(zhì)敏感制劑的有效成分，通過控制其形貌和使用濃度，并選擇局部涂抹的給藥途徑是安全的。

2.2 精氨酸和碳酸鈣

精氨酸和碳酸鈣都是天然存在于唾液中的成分，結(jié)合了碳酸鈣、磷酸鹽的帶正電荷的精氨酸可以通過靜電作用在帶負(fù)電荷的牙本質(zhì)小管內(nèi)和牙本質(zhì)表面沉積，加速形成含鈣、磷的牙本質(zhì)樣礦物，從而快速、持久地緩解DH[13-14]。這種基于精氨酸與碳酸鈣的技術(shù)被稱為ProArgin技術(shù)。已有大量的臨床研究證明了含精氨酸和碳酸鈣的牙膏具有顯著脫敏效果[15-16]。Hirsiger等[14]的一項隨機(jī)雙盲多中心臨床研究表明，在為期24周的DH治療中，使用含8%精氨酸和碳酸鈣的牙膏的試驗(yàn)組相較使用無氟牙膏和單氟磷酸鈉牙膏的陰性對照組DH明顯減輕。Pilo等[17]的研究表明用含8%精氨酸和碳酸鈣脫敏劑對預(yù)備后牙齒進(jìn)行預(yù)處理后再粘氧化鋯冠，不會對其固位力產(chǎn)生影響，提示了該脫敏劑用于活髓牙預(yù)備、降牙合后脫敏的可行性。此外，精氨酸能夠被口腔內(nèi)的某些細(xì)菌通過精氨酸脫氨酶途徑代謝產(chǎn)生氨，從而促進(jìn)生物膜pH穩(wěn)態(tài)，對口腔內(nèi)細(xì)菌生態(tài)和致病性產(chǎn)生積極影響[18]，能夠起到一定的防齲作用。

2.3 生物活性玻璃

生物活性玻璃通常指能與活體組織相結(jié)合或能誘導(dǎo)新組織生長的非晶陶瓷[19]，屬于Na2O-CaO-SiO2-P2O5體系。其暴露于唾液中立即發(fā)生離子反應(yīng)置換出水中的氫離子，提升局部pH值；繼而導(dǎo)致硅以硅醇基的形式釋放并聚合，形成具有開放結(jié)構(gòu)的硅膠層；隨后鈣離子和磷酸根離子通過硅膠層從生物活性玻璃顆粒結(jié)構(gòu)中釋放出來，形成無定形磷酸鈣層；后者結(jié)合氫氧根離子與碳酸根離子之后結(jié)晶形成HAP，最終形成含二氧化硅和HAP雙層結(jié)構(gòu)的沉積物[20-21]。由于生物活性玻璃持續(xù)釋放堿性物質(zhì)，其具有一定的抗菌性能，且比表面積越大，抗菌效果越好[22]。

諾華敏(Novamin)是近來作為抗牙本質(zhì)敏感的有效成分被廣泛應(yīng)用于牙科產(chǎn)品中的新材料，是一種粒徑約為18 μm的磷硅酸鈣鈉生物活性玻璃[23]。它可通過在生理環(huán)境中發(fā)生離子反應(yīng)所形成的HAP和殘留的諾華敏顆粒物理聯(lián)合封閉牙本質(zhì)小管，從而降低牙齒敏感性[24]。諾華敏精細(xì)的顆粒除了能夠增加反應(yīng)面積而加快HAP層的形成外，還能減少對牙齦的傷害與刺激。Arantes等[25]的一項系統(tǒng)回顧和meta分析研究表明，含ProArgin和含諾華敏的牙膏均能降低DH，且療效相當(dāng)。Maximiano等[26]在一項雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中評估了Nd:YAG激光與含15%諾華敏的牙膏對牙頸部牙本質(zhì)敏感的治療效果，結(jié)果表明兩種治療方法都能有效減輕牙本質(zhì)敏感癥狀，且療效相當(dāng)。

2.4 生物活性玻璃陶瓷

生物活性玻璃陶瓷是指對玻璃進(jìn)行控制熱處理，以誘導(dǎo)所需晶相的內(nèi)部成核與生長而獲得的部分結(jié)晶的改良材料。相較于非晶態(tài)的生物活性玻璃，雖然其形成HAP層的動力略有降低，但具有更高的機(jī)械強(qiáng)度和斷裂韌性[20]。其中，生物硅酸鹽(biosilicate)是一類在受控的雙階段熱處理下完全結(jié)晶的新型玻璃陶瓷，兼具較高的機(jī)械性能與生物活性，且結(jié)晶后的顆粒降低了銳利度和粗糙度，更易進(jìn)入牙本質(zhì)小管內(nèi)。有研究表明生物硅酸鹽的微米級顆粒能夠誘導(dǎo)開放牙本質(zhì)小管中HAP的沉積，且在作用30 min后即可在牙本質(zhì)表面觀察到HAP沉積物[27]。Tirapelli等[28]在一項臨床研究中證明了生物硅酸鹽治療DH的有效性、即時性和持久性。de Morais等[29]的體外研究證明了用生物硅酸鹽對牙本質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理能夠增強(qiáng)全酸蝕和自酸蝕粘接系統(tǒng)的牙本質(zhì)粘接強(qiáng)度，提示了其在深齲或楔狀缺損充填治療中減少術(shù)后敏感的應(yīng)用前景。

2.5 酪蛋白磷酸肽非晶磷酸鈣

在生物礦化的非經(jīng)典結(jié)晶途徑中，非晶態(tài)磷酸鈣(amorphous calcium phosphate, ACP)作為前驅(qū)體最先沉積，然后在礦化前沿轉(zhuǎn)化為結(jié)晶相[30]。但ACP具有不穩(wěn)定性，很容易轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶相，需要穩(wěn)定劑來減緩其相變。而從牛奶中獲得的酪蛋白磷酸肽(casein phosphopeptides, CPP)是一種牙齒礦化相關(guān)蛋白的類似物，其含有的磷酰殘基可以在堿性條件下通過結(jié)合大量的鈣磷離子生成特定的納米復(fù)合物來穩(wěn)定ACP，這一復(fù)合物被稱為酪蛋白磷酸肽非晶磷酸鈣(casein phosphopeptides-amorphous calcium phosphate, CPP-ACP)[31]。CPP-ACP具有液態(tài)性質(zhì)，能夠擴(kuò)散到牙本質(zhì)膠原支架中，并通過靜電作用吸附在帶負(fù)電荷的暴露牙本質(zhì)膠原表面，作為成核位點(diǎn)觸發(fā)膠原纖維內(nèi)和纖維間HAP晶體的形成與生長，從而誘導(dǎo)牙本質(zhì)的仿生礦化[32]。Chebel等[33]對使用含CPP-ACP的MI涂料治療DH 6個月的療效進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)其能有效改善牙本質(zhì)敏感癥。Zhou等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，使用CPP-ACP聯(lián)合三聚磷酸處理脫礦牙本質(zhì)，可以使牙本質(zhì)膠原纖維實(shí)現(xiàn)內(nèi)外再礦化，同時在牙本質(zhì)表面覆蓋一層礦物層、封閉牙本質(zhì)小管。

2.6 聚合物類材料

聚合物類材料具有良好的生物相容性、可控性和表面活性，其含有的氨基、羥基、羧基等功能基團(tuán)能夠通過靜電作用粘附于牙本質(zhì)膠原纖維上并吸附鈣磷離子，從而在牙本質(zhì)礦化中起重要的調(diào)節(jié)作用。其中，聚氨基胺樹狀大分子和聚乙二醇接枝溶菌酶均具有從深部封閉牙本質(zhì)小管的能力。

2.6.1 聚氨基胺樹狀大分子 近年來，聚氨基胺(poly(amidoamine), PAMAM)成為了生物礦化領(lǐng)域高速發(fā)展的一種重要樹狀大分子，因其具有明確的二級結(jié)構(gòu)和大量功能基團(tuán)而被當(dāng)做蛋白質(zhì)的模擬物。它在牙本質(zhì)再礦化中被用作非膠原蛋白模擬物來誘導(dǎo)HAP的原位成核、結(jié)晶，起成核模板的作用。PAMAM樹枝狀大分子的液態(tài)性質(zhì)和正電荷性質(zhì)使其能滲透至牙本質(zhì)小管的深層，并與HAP晶體的負(fù)電荷位點(diǎn)相互作用。Wang等[35]的體外實(shí)驗(yàn)證明第三代PAMAM樹枝狀大分子可以通過粘附和靜電作用滲透到牙本質(zhì)小管并與牙本質(zhì)礦物晶體結(jié)合，與牙本質(zhì)纖維交聯(lián)后通過靜電作用吸引磷酸根，從而誘導(dǎo)HAP晶體成核和生長，最終完全阻塞未閉合的牙本質(zhì)小管。

2.6.2 聚乙二醇接枝溶菌酶 聚乙二醇接枝溶菌酶(lyso-PEG)是由N-琥珀酰亞胺活化的聚乙二醇(poly(ethylene glycol), PEG)與溶菌酶(lysozyme, lyso)偶聯(lián)合成的。lyso-PEG中溶菌酶分子內(nèi)的二硫鍵可以被三(2-羧乙基)膦快速還原，使其原有的高能α-螺旋結(jié)構(gòu)被展開并聚集成β-片狀堆積低聚物，在液/固界面上發(fā)生淀粉樣聚集[36]。Li等[37]發(fā)現(xiàn)，這種淀粉樣低聚物可在1～5 min內(nèi)有效地附著在牙本質(zhì)小管的內(nèi)表面上，形成牢固的、具有極好防污能力的聚乙二醇化蛋白質(zhì)納米薄膜涂層。其表面暴露的多種官能團(tuán)如羥基、羧基、氨基等具有螯合鈣或磷酸鹽離子的作用，能誘導(dǎo)仿生HAP層的原位形成，從而深度阻塞牙本質(zhì)小管。淀粉樣表面修飾有望成為治療DH的下一代臨床策略。

3 結(jié) 語

隨著材料學(xué)、化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的快速發(fā)展，近年來生物活性材料作為生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的一個重要研究熱點(diǎn)取得了較快的進(jìn)展。生物活性材料具有優(yōu)良的組織相容性，通過再礦化和礦物沉積作用封閉暴露的牙本質(zhì)小管進(jìn)而治療DH；作為抗敏感牙膏的有效成分，可通過醫(yī)用型和家用型使用達(dá)到長期、持久的脫敏作用，相對于其它治療方式更加便捷、有效、經(jīng)濟(jì)。在未來的研究中，生物活性材料如何兼?zhèn)淞己蒙锵嗳菪浴⒓纯唐鹦议L期穩(wěn)定的脫敏效果以及抗菌、防齲等口腔護(hù)理的綜合功能，還有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善，且需要更長期的臨床研究評估其脫敏效果。