王雨萌，魏 欣，王 婧，魯 晨，費(fèi) 凡，韓 冰

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是最為常見的頭頸部惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率仍逐年增長。HNSCC局部復(fù)發(fā)率較高，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常導(dǎo)致預(yù)后不良，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。目前其治療手段以手術(shù)治療為主，輔助放化療，然而5年生存率仍不理想[2]。因此，研究HNSCC的發(fā)病機(jī)制及新的靶向治療手段十分重要。

SOX2是SOX基因家族中的重要成員，于1994年首次被Stevanovic發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[3]。SOX2基因位于染色體3q26.3-q27上，由3個(gè)主要結(jié)構(gòu)組成：N端、高遷移率基團(tuán)(high-mobility group，HMG)和反激活域，可編碼特定蛋白質(zhì)，參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、早期胚胎發(fā)生、性別決定、心臟發(fā)育和造血等[4]。隨著腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)研究的不斷深入，SOX2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[5]、胃癌[6]、乳腺癌[7]等多種癌癥中被證實(shí)為CSCs標(biāo)志物，SOX2在癌癥方面的研究開始受到重視。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，SOX2在HNSCC發(fā)生發(fā)展的多種機(jī)制中發(fā)揮重要作用，同時(shí)可以作為HNSCC的早期診斷指標(biāo)及預(yù)后因子。

1 SOX2在HNSCC早期診斷中的作用

口腔白斑是一種癌前病變，Luiz[9]在一項(xiàng)觀察性研究中，對(duì)發(fā)育異常的口腔白斑和對(duì)照組進(jìn)行了SOX2的免疫組織化學(xué)檢測(cè)分析，結(jié)果表明發(fā)育異常的口腔白斑病變顯示較高的SOX2表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，在發(fā)育異常的口腔白斑中，可發(fā)現(xiàn)與早期口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)中相同的SOX2核表達(dá)[10]。提示SOX2或可作為獨(dú)立標(biāo)志物，檢測(cè)及評(píng)估口腔白斑早期轉(zhuǎn)化為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

Naini等[11]研究發(fā)現(xiàn)，癌旁組織中SOX2的表達(dá)量明顯高于腫瘤組織，這表明在HNSCC的發(fā)展過程中，SOX2的表達(dá)可能是先驅(qū)性的。隨著癌癥的發(fā)展，SOX2的表達(dá)量是漸進(jìn)性的。Ghazi[12]的研究表明，SOX2的表達(dá)量在正?？谇火つぐl(fā)育異常的上皮與鱗狀細(xì)胞癌中是逐級(jí)上漲的，其機(jī)制可能與OCT4的相互作用有關(guān)[13]，提示SOX2可以作為早期腫瘤發(fā)生及腫瘤細(xì)胞增殖的標(biāo)記物。

2 SOX2在HNSCC發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 SOX2調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞特性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖

CSCs具有干細(xì)胞特性，可通過強(qiáng)大的增殖能力促進(jìn)腫瘤生長。Chien等[14]發(fā)現(xiàn)Lin28B/Let-7信號(hào)通路可通過調(diào)節(jié)SOX2和OCT4的表達(dá)調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞特性。進(jìn)一步研究認(rèn)為，SOX2可與OCT4、NANOG兩種腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物相互作用，與透明質(zhì)酸及其受體形成復(fù)合物，刺激miRNA-302的表達(dá)，該過程抑制多種表觀遺傳調(diào)控因子而上調(diào)多種存活蛋白，最終可導(dǎo)致HNSCC細(xì)胞自我更新、增殖生長和順鉑耐藥[15]。同時(shí)，SOX2的過表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白B1過表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[16]。

2.2 SOX2調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)指腫瘤上皮細(xì)胞間交聯(lián)消失，癌細(xì)胞獲得更高的侵襲性能力，目前被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲的中心機(jī)制[17]。在HNSCC中，有研究分別從體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOX2調(diào)節(jié)EMT過程。Liu等[18]通過慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建兩株HNSCC細(xì)胞系，分別為過表達(dá)和沉默SOX2。與沉默SOX2的細(xì)胞系相比，過表達(dá)SOX2的細(xì)胞系細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物vimentin等表達(dá)上調(diào)，而上皮細(xì)胞標(biāo)記物E-cadherin表達(dá)下調(diào)，表明SOX2能夠促進(jìn)EMT過程。Keysar[19]將HNSCC腫瘤細(xì)胞植入裸鼠體內(nèi)，證明SOX2的表達(dá)可受PI3K通路的調(diào)節(jié)來激活乙醛脫氫酶(aldehyde dehy drogenase, ALDH)活性調(diào)節(jié)EMT特性，促進(jìn)腫瘤形成。

2.3 SOX2作為下游因子調(diào)控HNSCC進(jìn)程

超級(jí)延伸復(fù)合物(super elongation complex，SEC)的核心成分AFF4在HNSCC中可增強(qiáng)ALDH活性和成球能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)AFF4可能通過調(diào)節(jié)SOX2的表達(dá)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，SOX2的表達(dá)與AFF4呈正相關(guān)，且在細(xì)胞系中沉默AFF4，腫瘤細(xì)胞侵襲能力降低，而過表達(dá)SOX2可減弱這一情況[20]。

母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶(maternal embryonic leucine zipper kinase，MELK)在多種癌癥中被證明可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞樣性質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)MELK在HNSCC是通過調(diào)節(jié)SOX2的表達(dá)繼而影響CSCs來發(fā)揮關(guān)鍵作用的[21]。Ren進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，大部分SOX2轉(zhuǎn)錄因子在MELK敲低后都有所下降，反之結(jié)果相反。

Hippo-Taz信號(hào)通路的失調(diào)有助于癌癥的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，研究發(fā)現(xiàn)Taz在HNSCC中維持CSCs特性和致瘤性是通過調(diào)節(jié)SOX2實(shí)現(xiàn)的[22]。其機(jī)制可能為TAZ-TEAD形成了轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，結(jié)合到SOX2啟動(dòng)子的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)控SOX2的表達(dá)。

上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通過調(diào)節(jié)SOX2的表達(dá)而在CSC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)抑制EGFR信號(hào)通路可以促進(jìn)SOX2的自噬降解，降低其表達(dá)[23]。從機(jī)制上講，EGFR的激活誘導(dǎo)了SOX2在Y277位點(diǎn)的磷酸化，從而抑制了其與p62的關(guān)聯(lián)以及隨后的自噬降解。

3 SOX2在HNSCC預(yù)后及治療中的作用

3.1 SOX2在HNSCC預(yù)后中的作用

研究認(rèn)為，低SOX2表達(dá)是大多數(shù)HNSCC預(yù)后不良的指標(biāo)[24]，這可能與SOX2的高表達(dá)可以提高HNSCC患者的放療效果有關(guān)[25]。SOX2的陽性表達(dá)強(qiáng)度與淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，陽性表達(dá)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[26]。但Wang[27]發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌中，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率降低與SOX2高表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性。這種矛盾可能是由于HNSCC腫瘤類型在病因、危險(xiǎn)因素或治療方面存在巨大的異質(zhì)性導(dǎo)致的。

一些研究發(fā)現(xiàn)SOX2和其他因子的聯(lián)合表達(dá)在不同的HNSCC中可具有更準(zhǔn)確的預(yù)后意義。在咽部腫瘤中，SOX2與NANOG聯(lián)合表達(dá)升高的患者具有更好的存活率[28]。在人乳頭瘤病毒陰性患者中，SOX2和上皮標(biāo)志物EpCAM的聯(lián)合表達(dá)可作為臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，SOX2及EpCAM均上調(diào)的患者往往具有更好的治療效果[29]。SEC62與SOX2位于同一條染色體，在HNSCC中作為癌基因異常表達(dá)，這兩個(gè)基因作為預(yù)后生物標(biāo)志物時(shí)，高SEC62和低SOX2表達(dá)的患者預(yù)后最差[30]。在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，SOX2表達(dá)升高podoplanin表達(dá)降低的患者預(yù)后最佳[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在早期、分化良好的OSCC患者中，腫瘤進(jìn)展前端的組織中細(xì)胞核SOX2高表達(dá)的患者往往有更好的預(yù)后，而彌漫性的SOX2表達(dá)預(yù)示著不好的結(jié)果[32]。

3.2 SOX2在HNSCC治療中的作用

過往研究表明，CSCs可導(dǎo)致順鉑耐藥[15]。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2可調(diào)節(jié)CSCs的耐藥機(jī)制，影響HNSCC的治療效果。在沉默SOX2的癌癥組織中，盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2明顯下調(diào)，此時(shí)HNSCC的藥物敏感度增強(qiáng)[16]。另外，SOX2可以誘導(dǎo)抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)，增強(qiáng)順鉑耐藥性[33]。靶向SOX2可成為一種新的HNSCC靶向治療手段，有研究在體外實(shí)驗(yàn)中證明，4SC-202(選擇性Ⅰ類HDAC抑制劑)和INK128(選擇性mTORC1/C2抑制劑)在OSCC中聯(lián)合應(yīng)用，可以通過降低SOX2的表達(dá)抑制OSCC的癌變和復(fù)發(fā)[34]。

SOX2在HNSCC中的機(jī)制十分復(fù)雜，有研究認(rèn)為SOX2通過靶向STING途徑抑制HNSCC的免疫原性[35]，因此構(gòu)建了一種納米衛(wèi)星載體提高STING激動(dòng)劑的效力，降低其免疫治療的耐受性。另有研究發(fā)現(xiàn)，SOX2激活SLC2A1的內(nèi)含子增強(qiáng)簇，使葡萄糖內(nèi)流升高，一方面增強(qiáng)腫瘤的抗氧化能力，另一方面血糖的升高提高了血液胰島素水平，從而增強(qiáng)了SCC細(xì)胞的PI3K/AKT信號(hào)，促進(jìn)腫瘤增殖[36]。 Hsieh等[36]發(fā)現(xiàn)生酮飲食作為一個(gè)高脂、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的飲食，介導(dǎo)葡萄糖攝入的限制及胰島素水平的降低，可通過PI3K/AKT通路抑制腫瘤的生長水平，并且聯(lián)合順鉑治療可獲得更好的治療效果。這提示生酮飲食或可作為一種新的癌癥抑制方法，但尚未有臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，SOX2參與HNSCC形成發(fā)展的各個(gè)階段，在其中發(fā)揮重要的作用。既可以作為HNSCC的早期診斷標(biāo)志物，也可以作為靶向因子，為HNSCC的臨床治療提供線索。就目前的研究而言，SOX2在HNSCC中的機(jī)制仍有許多尚不明確的地方，如作為預(yù)后檢測(cè)因子，在不同的HNSCC中為何會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)論？在應(yīng)用于治療中，也存在實(shí)驗(yàn)樣本量不足及臨床數(shù)據(jù)不充分的情況。因此，尚需進(jìn)一步深入研究SOX2在HNSCC中的作用及機(jī)制，為其在臨床的應(yīng)用提供理論支持。