居陽,王和,李冠臻,王丁一,李燕明

1.北京醫(yī)院，a 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，b 營養(yǎng)科;國家老年醫(yī)學(xué)中心;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院;北京 100730。2.中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，中日友好醫(yī)院；國家呼吸醫(yī)學(xué)中心；國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)嚴(yán)重危害人類健康。營養(yǎng)不良是慢阻肺常見的合并癥。慢阻肺患者合并身體成分的異常是慢阻肺結(jié)局的一個重要的獨(dú)立的決定因素[1]。營養(yǎng)評估為了制定和評估有效的預(yù)防和干預(yù)策略，將患者人群分層為特定的代謝表型。2014年歐洲呼吸病學(xué)會發(fā)表了《慢阻肺營養(yǎng)評估和治療的專家共識》[1-2]，根據(jù)人體成分測量結(jié)果，將慢阻肺分為肥胖型、病態(tài)肥胖型、少肌性肥胖型、肌少癥型、惡病質(zhì)型、惡病質(zhì)前期等6個代謝表型，作為營養(yǎng)風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。本研究采用橫斷面研究，了解北京醫(yī)院就診慢阻肺患者的營養(yǎng)狀況，探索慢阻肺患者的代謝表型分布。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，選取2018年9月至2019年12月在北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診就診，年齡≥40歲，確診為慢阻肺穩(wěn)定期的患者57例，其中男性50例，女性7例,年齡范圍55～85歲，年齡(70.0±7.2)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)符合2017年GOLD指南[3]慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7；(3)近3個月內(nèi)無呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀明顯加重；(4)可以配合完成問卷調(diào)查、6 min步行試驗(yàn)、人體成分分析、肺功能檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可造成氣喘或呼吸困難的其他疾??；(2)合并急性心肌梗死、慢性心力衰竭(心功能Ⅲ或Ⅳ級)、嚴(yán)重肝腎功能障礙、近期放化療、手術(shù)、外傷史；(3)已經(jīng)接受經(jīng)造瘺喂養(yǎng)或腸外營養(yǎng)支持；(4)肢體活動障礙；(5)可能影響到方案依從性的精神病癥。

本研究得到北京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意(2018Bjyyec-005-02)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 研究方法 收集受試者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史等人口學(xué)信息；采集受試者病史，包括癥狀、體征、病程、用藥史、既往1年急性加重次數(shù)等，并進(jìn)行癥狀評分[慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評分與改良英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難指數(shù)(mMRC)評分]、運(yùn)動耐力測定(6 min步行試驗(yàn))[4]、肺功能檢測、人體成分分析、靜息能量消耗的測定；獲取體重指數(shù)(BMI)、靜脈血紅蛋白濃度、血清白蛋白濃度、肌酐、蛋白質(zhì)羰基(PC)、總抗氧化能力(TAC)、脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等指標(biāo)。

1.3.1 肺功能檢測 所有患者均在病情穩(wěn)定時進(jìn)行肺功能檢查。靜息肺功能測定使用德國耶格公司生產(chǎn)的MasterScreen肺功能儀，由專人操作，據(jù)ATS/ERS指南[5]中的方法進(jìn)行測定。主要記錄舒張?jiān)囼?yàn)前、后肺功能參數(shù)包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力肺容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC。

1.3.2 人體成分的測定 采用Inbody 720型身體成分測試儀(韓國Biospace公司),獲取受試者身體成分?jǐn)?shù)據(jù)包括骨骼肌質(zhì)量、體脂肪和體脂百分比等指標(biāo)。通過人體成分分析儀得出去脂體質(zhì)量(FFM),進(jìn)而計(jì)算去脂體重指數(shù)(FFMI)[FFMI=FFM/身高(m)2]。通過人體成分分析儀得出四肢骨骼肌肌肉量，計(jì)算四肢骨骼肌指數(shù)(ASMI)[ASMI=四肢骨骼肌肌肉量(kg)/身高(m)2]。歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(ESPEN)推薦營養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)為FFMI在男性<17 kg/m2、女性<15 kg/m2[1]。將慢阻肺組受試者分為4組：病態(tài)肥胖、肥胖、少肌性肥胖3個表型受試者合并為一組稱為肥胖組，惡病質(zhì)前期及惡病質(zhì)型兩個表型合并為一組稱為惡病質(zhì)組，肌少癥體型稱為肌少癥型組，其余患者為正常體型稱為正常體型組。肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為ASMI在男性<7.26 kg/m2、女性<5.45 kg/m2(見表1)。

表1 歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會(ESPEN)劃分的代謝表型

1.3.3 靜息能量消耗(REE)的測定 使用德國CareFusion 29n 間接能量測定儀，用頭罩法測定人體的REE。受試者測量時已經(jīng)禁食2 h以上，安靜狀態(tài)休息20 min以后，平臥位接受測試，測試時間30 min，取后20 min數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。測定儀中的氧氣和二氧化碳測定儀計(jì)算出單位時間的氧耗量(VO2)和二氧化碳產(chǎn)生量(VCO2)，根據(jù)Weir公式EE-3.9×VO2+ 1.1×VCO2，可計(jì)算出24h REE值。REE/h除以體表面積計(jì)算出靜息能量代謝率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用M(P25,P75)表示。組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的比較 各組年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、冠心病等合并癥比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在慢阻肺分組、GOLD分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組前3個月內(nèi)體質(zhì)量下降的例數(shù)在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，體質(zhì)量下降者都在惡病質(zhì)前期及惡病質(zhì)組，P<0.01。見表2。

表2 各代謝表型間基線資料的比較

2.2 人體成分測量指標(biāo)間的比較 體脂肪組織重量在肌少癥組和惡病質(zhì)組較肥胖組和正常體型組低，但是肌少癥組和惡病質(zhì)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨礦物質(zhì)含量、內(nèi)臟脂肪面積、靜息能量消耗在各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 各代謝表型間人體成分測量指標(biāo)間的比較[M(P25,P75)]

2.3 癥狀評分、肺功能、運(yùn)動能力評估的比較 各組之間比較，CAT 評分、呼吸困難mMRC評分及吸藥后FEV1%、BODE指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圣喬治呼吸問卷評分、6 min步行距離、步速在各組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 各代謝表型間癥狀評分、肺功能、運(yùn)動能力評估的比較[M(P25,P75)]

2.4 各代謝表型間氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 血清瘦素在肥胖組最高，在肌少癥組最低，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α在肥胖組最低，在肌少癥組最高，各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與營養(yǎng)狀況相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)如血紅蛋白、血清白蛋白、肌酐等，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余代表氧化應(yīng)激的細(xì)胞因子(TAC、PC)在各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脂聯(lián)素在各組之間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 各代謝表型間氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較[M(P25,P75)]

3 討論

57例患者覆蓋了病態(tài)肥胖、肥胖、肌少癥、惡病質(zhì)、惡病質(zhì)前期等表型，提示慢阻肺可以發(fā)生于任何水平BMI的患者。既往研究[6-7]顯示，慢阻肺營養(yǎng)不良患病率為19.8%到48.1%。本研究穩(wěn)定期慢阻肺營養(yǎng)不良的患病率為42.1%。

本研究顯示肥胖組慢阻肺患者3 例，患者的骨骼肌質(zhì)量平均值、去脂肪組織質(zhì)量平均值、去脂肪組織質(zhì)量指數(shù)、骨礦物質(zhì)含量平均值相較于其他組最高，且肥胖組具有最低的CAT評分、mMRC評分、BODE指數(shù)及最高的吸藥后FEV1%。通常情況下，肥胖與慢性疾病的死亡率增高相關(guān)，但是有研究發(fā)現(xiàn)與體質(zhì)量正?；蛘叩腕w質(zhì)量的慢阻肺患者相比，超重和肥胖的慢阻肺患者具有更低的死亡率[8]。相較于非肥胖的慢阻肺患者，肥胖的慢阻肺患者顯示出更低的院內(nèi)死亡率和更低的早期再住院風(fēng)險[9]。這種保護(hù)性效應(yīng)可能是在超重或者肥胖的人群中具有更高的肌肉組織質(zhì)量，而不僅僅是BMI增高[10]。

本研究中，肌少癥組患者10 例，占16.9%，既往研究患病率14.5%～39.6%。與其他代謝表型組相比較，肌少癥組慢阻肺患者的去脂肪組織質(zhì)量指數(shù)、REE和FEV1%最低，而CAT評分、mMRC評分和BODE指數(shù)最高，提示肌少癥與患者呼吸困難和氣流阻塞的嚴(yán)重程度相關(guān)。Limpawattana等[11]研究也提示年齡、GOLD 分級、mMRC評分與肌少癥相關(guān)。

本研究中惡病質(zhì)前期/惡病質(zhì)組的慢阻肺患者14例，占24.6%；該患者的體脂肪質(zhì)量、四肢骨骼肌質(zhì)量、去脂肪組織質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪面積最低，提示患者的體質(zhì)量下降包括肌肉組織和脂肪組織等人體成分的下降。該組患者CAT評分略低于肌少癥組，但明顯高于肥胖組和正常體型組；FEV1%較肥胖組和健康組低，但高于肌少癥組。提示惡病質(zhì)組患者的臨床癥狀更明顯，對日?；顒佑绊懜螅瑲獾雷枞潭雀?。Luo等[12]的研究顯示FFMI降低與肺功能的下降及更重的呼吸困難相關(guān)。目前的證據(jù)顯示與BMI相比,FFMI對于慢阻肺患者的預(yù)后具有更加準(zhǔn)確的預(yù)測價值[13]。

本研究中血清瘦素在肥胖組明顯高于正常體型組、肌少癥組和惡病質(zhì)組。TNF-α肌少癥組高于肥胖組、惡病質(zhì)前期/惡病質(zhì)組和健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清瘦素、TNF-α、脂聯(lián)素等屬于脂肪細(xì)胞分泌因子，這類因子對調(diào)節(jié)食欲和影響患者營養(yǎng)狀態(tài)方面起重要作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞分泌因子的異常調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致慢阻肺患者全身低度炎癥反應(yīng)[15]。瘦素具有促炎作用，主要是抑制食欲和增加能量消耗，一項(xiàng)觀察性研究顯示，BMI≤21 kg/m2的慢阻肺患者與正常體質(zhì)量的慢阻肺患者相比，血清瘦素的水平更低；其他研究也顯示慢阻肺急性加重時患者血清中瘦素和TNF-α水平升高，而穩(wěn)定期慢阻肺患者并沒有看到這種相關(guān)性[16-18]。TNF-α在患者去脂肪組織的消耗中起作用，也會導(dǎo)致患者飲食攝入的減少[19-20]。Broekhuizen等[21]研究發(fā)現(xiàn)對于接受營養(yǎng)支持治療但體質(zhì)量并沒有增加的患者，其血清中有更高的TNF-α水平。Eagan等[22]研究顯示慢阻肺患者FFMI低與TNF-α降低相關(guān)。因?yàn)槁璺位颊咧g存在明顯的異質(zhì)性，不同代謝表型之間臨床表現(xiàn)不同，炎癥反應(yīng)也可能不同，既往沒有針對不同的表型進(jìn)行相關(guān)系統(tǒng)的研究。本研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期慢阻肺患者肥胖組、肌少癥組、惡病質(zhì)組之間瘦素和TNFα分泌水平有差異，反映了不同代謝表型的發(fā)病機(jī)制中所涉及的炎癥反應(yīng)可能不同。

總之，營養(yǎng)狀況是慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的重要決定因素，營養(yǎng)風(fēng)險可以通過測量體質(zhì)量和身體成分來評估。慢性阻塞性肺疾病患者分布于各營養(yǎng)代謝表型，各表型之間人體成分測量差異明顯。