張萍，原源，李曉玉，李新萍，劉曉艷，范斌，翟東旭

北京積水潭醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100035

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種增齡性全身性骨病，調(diào)查顯示，全球約有2億人患OP，我國就有約9 000萬[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是老年患者致殘和致死的主要因素之一，并會造成家庭及社會不同程度的負(fù)擔(dān)。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是避免脆性骨折及其相關(guān)并發(fā)癥，改善患者預(yù)后最有效的方法。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松的防治措施中，除了調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣和維生素D外，選擇合適的抗骨質(zhì)疏松藥物十分重要[2-3]。雙膦酸鹽類(BPs)藥物是目前臨床上應(yīng)用廣泛的骨吸收抑制劑，通過對破骨細(xì)胞及骨吸收抑制作用而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的治療目的[4]。阿侖膦酸鈉(ALN)及唑來膦酸(ZOL)分別是第二代和第三代雙膦酸鹽類藥物的代表，具有明顯的增加骨密度及預(yù)防骨量丟失和骨折發(fā)生的臨床效果。

為更好地進(jìn)行上述2種BPs藥物的療效觀察，本研究開展了為期2年的前瞻性隨機(jī)對照研究，并就骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨密度絕對值在骨質(zhì)疏松療效觀察中的作用進(jìn)行比較探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2019年3月，在北京積水潭醫(yī)院骨質(zhì)疏松門診初診的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，最終納入病例64例。其中男性8例，年齡(67.3±16.0)歲；女性56例，年齡(68.1±8.4)歲。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，阿侖膦酸鈉治療組(34例)和唑來膦酸治療組(30例)。本研究經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：積倫科審字第201907-09號-備02號)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且無使用上述2種藥物的禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性腎臟病(CKD4—5期)及急慢性肝功能不全等；②有風(fēng)濕免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性心臟及肺臟疾病等；③有服用影響骨代謝藥物史的患者，如：糖皮質(zhì)激素，雌激素，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，膦酸鹽，碳酸鈣，活性維生素D、抗病毒藥物、過量甲狀腺激素等；④卵巢切除的女性患者；⑤ 癌癥患者，癌癥骨轉(zhuǎn)移患者或血液系統(tǒng)腫瘤患者。

1.3 研究方法

1.3.1 骨密度測定 研究使用美國GE公司Prodigy型雙能X線骨密度儀器(DXA)，測量腰椎(L1、L2、L3、L4、L1-4)及股骨近端(包括股骨頸、大粗隆、全髖)的骨密度值及其T值。本研究所有入選患者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)和中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：骨密度T值≥-1 SD為骨量正常；-2.5 SD

本研究中，所有患者于用藥治療后1年用同一骨密度檢測儀復(fù)查，用以評價(jià)療效。

1.3.2 生化指標(biāo)測定 所有患者門診空腹抽血3 mL，4 ℃低溫離心，取上清置于-20 ℃冰箱保存，避免樣本反復(fù)凍融。血清中骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物指標(biāo)(BTMs)，Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)、骨鈣素(OC)、25-羥維生素D3[25(OH)D3]及甲狀旁腺素(PTH)采用電化學(xué)發(fā)光免疫(Roche公司COBAS)試劑盒定量測定。P1NP參考范圍：女性13.10～58.50 μg/L；CTX參考范圍：女性絕經(jīng)前：<0.573 μg/L，女性絕經(jīng)后：<1.008 μg/L；OC參考范圍：女性絕經(jīng)前：11.00～43.00 μg/L，女性絕經(jīng)后：15.00～46.00 μg/L；25(OH)D3參考范圍：20.00～40.00 μg/L；PTH參考范圍：15.0～65.0 pg/mL。

1.3.3 治療分組 在常規(guī)給予鈣及維生素D制劑下，ALN組加用阿侖膦酸鈉，70 mg/片，每周1次口服1片，空腹服用，用200～300 mL白水送服，服藥后30 min內(nèi)避免平臥，應(yīng)保持直立體位；ZOL組加用唑來膦酸，5 mg/瓶，每年1次靜脈滴注1瓶，靜脈滴注30 min以上，藥物使用前充分水化。患者于治療3～6個(gè)月及1年按時(shí)門診隨訪，評估治療效果。

1.3.4 治療有效率標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者治療后1年復(fù)查骨密度，以骨密度絕對值作為治療有效率的標(biāo)準(zhǔn)：骨密度絕對值變化超過最小有意義變化值(LSC)。經(jīng)計(jì)算本實(shí)驗(yàn)所用骨密度檢測儀器的精確度及LSC分別為：腰椎1.1%(LSC=0.03 g/cm2)；全髖1.1%(LSC=0.026 g/cm2)；股骨頸1.6%(LSC=0.035 g/cm2)。

兩組患者治療3～6個(gè)月及1年時(shí)復(fù)查血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物含量，以骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為治療有效率的標(biāo)準(zhǔn)：與治療前基礎(chǔ)值比較，CTX至少下降35%～55%，P1NP至少下降40%；OC至少下降20%～40%[7]。

2 結(jié)果

2.1 首診時(shí)組間一般情況、骨密度T值、骨代謝生化指標(biāo)比較 首診時(shí)ALN組和ZOL組組間年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、鈣(Ca)、磷(P)、肌酐(Cr)水平以及骨代謝生化指標(biāo)水平、各部位骨密度T值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組首診時(shí)組間基本信息比較

2.2 治療1年時(shí)兩組組內(nèi)及組間骨密度絕對值比較 ALN組和ZOL組組內(nèi)比較得出，治療1年患者骨密度絕對值較治療前均有升高,但僅ZOL組治療后改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組治療1年時(shí)組內(nèi)、組間骨密度絕對值比較

ALN組和ZOL組組間治療1年骨密度絕對值相比得出，ZOL組骨密度絕對值要明顯高于ALN組，見表2。

2.3 治療3～6個(gè)月及1年兩組組內(nèi)及組間骨代謝生化指標(biāo)比較 如表3、表4所示，ALN組和ZOL組組內(nèi)治療3～6個(gè)月較治療前CTX、P1NP、OC水平均有下降(P值均<0.01)；兩組患者治療1年3項(xiàng)指標(biāo)仍處于較低水平(P值均<0.01)；ALN組組內(nèi)治療1年骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與治療3～6個(gè)月比較略有下降，其中OC下降，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；ZOL組組內(nèi)治療1年與治療3～6個(gè)月比較穩(wěn)定(P值均>0.05)；組間比較來看，兩組治療3～6個(gè)月上述3個(gè)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PCTX=0.56,PP1NP=0.86,POC=0.88)；治療1年時(shí)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，ZOL組要明顯高于ALN組(PCTX=0.04，PP1N=0.03，POC=0.07)。

表3 ALN組治療前后骨代謝生化指標(biāo)比較例)

表4 ZOL組治療前后骨代謝生化指標(biāo)比較例)

兩組組內(nèi)比較，25(OH)D3水平于治療3～6個(gè)月及1年較治療前均明顯上升(P均<0.05)；兩組間比較，治療3～6個(gè)月及1年差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.40，0.16)。

ALN組和ZOL組組內(nèi)治療3～6個(gè)月及1年P(guān)TH與治療前比較均有下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較，治療3～6個(gè)月PTH組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.41),治療1年ZOL組PTH水平高于ALN組(P=0.05)。

2.4 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨密度絕對值評價(jià)OP治療有效率比較 以治療1年腰椎骨密度絕對值評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，ALN組為88.2%，ZOL組為96.7%(P=0.21)；以全髖骨密度絕對值評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，ALN組為97.1%，ZOL組為100%(P=0.34)。可見ZOL組治療有效率高于ALN組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 骨密度指標(biāo)對組間治療有效率的比較[例(%)]

以治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，ALN組：CTX為70.6%，P1NP為73.5%，OC為70.6%；ZOL組：CTX為80.0%，P1NP為83.3%，OC為80.0%；兩組各項(xiàng)比較，P值均>0.05；以治療1年骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，ALN組：CTX為88.2%，P1NP為91.2%，OC為85.3%；ZOL組：CTX為66.7%，P1NP為73.3%，OC為73.3%；兩組各項(xiàng)比較，P值分別為CTX：0.04，P1NP：0.05，OC：0.24?？梢?3～6個(gè)月時(shí)ZOL組的治療有效率與ALN組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療至1年，ZOL治療有效率逐漸下降，而ALN的治療有效率上升，其中CTX和P1NP治療有效率在治療1年時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表6 骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物指標(biāo)下組間治療有效率比較(%)

ALN組治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平至少一項(xiàng)未達(dá)標(biāo)的患者有10例(10/34)，繼續(xù)治療至1年腰椎骨密度絕對值下降的患者有4例(4/10)；ZOL組治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平至少一項(xiàng)未達(dá)標(biāo)的患者有6例6/30)，繼續(xù)治療至1年,腰椎骨密度絕對值下降的患者有1例(1/6)。提示以治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率相比于傳統(tǒng)骨密度方法靈敏度會較高。

2.5 雙膦酸鹽安全性評估 ALN組和ZOL組血清Ca、P、Cr、ALT、AST治療1年與治療前相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，提示雙膦酸鹽具有較高的安全性。

3 討論

3.1 ALN和ZOL治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥的治療主要包括基礎(chǔ)治療和藥物治療?；A(chǔ)治療是指在調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上引入骨健康基本補(bǔ)充劑。對于骨質(zhì)疏松癥患者，建議每日補(bǔ)充1 000～2 000 IU 維生素D3，以維持血清25(OH)D3≥30 μg/L；同時(shí)建議患者多食高鈣的食物，每日鈣總攝入量≥1 200 mg[8-9]。故本次研究收錄的患者在門診診斷為骨質(zhì)疏松癥時(shí)就進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松的健康宣教，并常規(guī)給予活性維生素D3和鈣劑補(bǔ)充，兩組基礎(chǔ)治療措施并無區(qū)別。

抗骨質(zhì)疏松癥的藥物種類繁多，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物多為抗骨吸收/促進(jìn)骨形成的藥物，其中臨床應(yīng)用最為廣泛的是雙膦酸鹽類藥物，如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉等[10]。ALN是第二代BPs的代表，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有含氮的氨基末端，抗骨吸收效力強(qiáng)。ALN口服后與骨內(nèi)的羥磷灰石有較強(qiáng)的親和力，能夠有效抑制破骨細(xì)胞的吸收活性，阻止骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展及骨折的發(fā)生。ALN的不良反應(yīng)較多，主要包括吞咽痛、吞咽困難及胸骨后疼痛，嚴(yán)重者可影響生活質(zhì)量[11-12]。ZOL是第三代BPs化合物，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是其側(cè)鏈上有吡啶、咪唑等環(huán)狀結(jié)構(gòu)，抗骨吸收效力更強(qiáng)，一般為第二代BPs的10倍以上。ZOL的給藥途徑為靜脈給藥，每年注射1次，避免了口服帶來的胃腸道不良反應(yīng)，患者的依從性較高[13-14]。ALN和ZOL都是目前最為常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，對于ALN和ZOL抗骨質(zhì)疏松癥的臨床療效比較，尤其是結(jié)合兩種藥物對骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響及療效判定,國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。

本研究結(jié)果顯示，ALN治療1年時(shí)腰椎及髖關(guān)節(jié)的骨密度平均值均高于治療前，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ZOL治療1年時(shí)腰椎及髖關(guān)節(jié)的骨密度平均值均高于治療前，其中L3、L4、L1-4、股骨頸、大粗隆、全髖方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。腰椎各椎體中，L3與L4骨密度升高相對于L1與L2更加明顯，本組推測可能與腰椎受力不同有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步的研究。ALN和ZOL治療1年時(shí)組間各部位骨密度絕對值比較，ZOL的骨密度要明顯高于ALN，其中L2、L3、L1-4、股骨頸、大粗隆、全髖方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，髖部骨密度呈現(xiàn)類似改變,提示雙磷酸鹽抗骨質(zhì)疏松的廣譜作用。從治療有效率結(jié)果來看，ZOL治療腰椎骨質(zhì)疏松有效率為96.7%(29/30)，治療全髖骨質(zhì)疏松有效率為100%(30/30)；ALN治療腰椎骨質(zhì)疏松有效率為88.2%(30/34)，治療全髖骨質(zhì)疏松有效率為97.1%(33/34)，提示兩種雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥均較有效，ZOL治療有效率要高于ALN。對于門診治療骨質(zhì)疏松癥用藥，ALN與ZOL均是有效可行的，應(yīng)綜合評價(jià)患者的依從性、經(jīng)濟(jì)水平、骨折風(fēng)險(xiǎn)以及基礎(chǔ)疾病等情況給予選擇。

3.2 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨密度絕對值評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療療效 在啟動(dòng)抗骨質(zhì)疏松藥物治療之后，我們應(yīng)定期觀察藥物使用的安全性及有效性。在藥物治療后3～6個(gè)月，監(jiān)測患者肝功、腎功、電解質(zhì)及心電圖，對于不良反應(yīng)較大的患者應(yīng)停藥或者更換治療方案[15-16]。目前，DXA測量的骨密度絕對值是抗骨質(zhì)疏松療效觀察最常用的指標(biāo)?？诜p膦酸鹽在評價(jià)為治療有效后，中度骨折風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)過3～5年穩(wěn)定治療可以考慮進(jìn)入藥物假期，高度骨折風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)過6～10年穩(wěn)定治療可以考慮進(jìn)入藥物假期；靜脈注射雙膦酸鹽在評價(jià)為治療有效后，中度骨折風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)過3年穩(wěn)定治療可以考慮進(jìn)入藥物假期，高度骨折風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)過6年穩(wěn)定治療可以考慮進(jìn)入藥物假期[17]。但藥物假期期間患者并非完全“放假”，停用雙膦酸鹽后，我們應(yīng)指導(dǎo)患者繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療，同時(shí)每3～6個(gè)月復(fù)查骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨密度。如果BTMs水平較低、BMD穩(wěn)定，則繼續(xù)藥物假期；如果BTMs水平增高、BMD下降，則提示破骨細(xì)胞功能再度活躍，應(yīng)重啟抗骨吸收治療；如果BTMs水平較低、BMD下降，此時(shí)重啟抗骨吸收治療療效往往欠佳，應(yīng)考慮改用特立帕肽成骨治療；對于有新發(fā)骨折的患者，應(yīng)立即重新開始抗骨質(zhì)疏松治療[18-19]。

由于DXA骨密度評價(jià)治療有效率需要經(jīng)過1～2年的藥物治療，故尋找更方便快捷的監(jiān)測指標(biāo)就有非常重要的意義，這對于增加患者用藥的依從性，增強(qiáng)患者治療骨質(zhì)疏松癥的信心尤為重要。如能更早發(fā)現(xiàn)藥物治療效果欠佳，盡早更換治療方案，就能更有效地預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生；如早期復(fù)查發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，就能減少誤診。本研究顯示，ALN組治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平有明顯下降，繼續(xù)治療至1年時(shí)再次檢測，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平繼續(xù)降低；而ZOL組治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平有明顯下降，繼續(xù)治療至1年時(shí)，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平略有回升，由此可見，ZOL的作用速度較快，但1年時(shí)抑制骨轉(zhuǎn)換作用略有下降，而ALN的作用是一個(gè)逐漸累加的過程，服藥3個(gè)月尚未達(dá)到最強(qiáng)作用。ALN和ZOL治療3～6個(gè)月組間骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療1年后組間骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較，ZOL的BTMs水平要高于ALN，其中CTX和P1NP方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

對于ALN組治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物至少一項(xiàng)未達(dá)標(biāo)的患者，繼續(xù)治療至1年，腰椎骨密度絕對值下降的患者約有一半，而治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均達(dá)標(biāo)的患者，繼續(xù)治療至1年時(shí)腰椎骨密度絕對值均未下降，所以對于ALN治療3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物多項(xiàng)沒有達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)該尋找BTMs未達(dá)標(biāo)的原因，詢問患者是否按時(shí)服藥，是否受胃腸道疾病的影響，排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如有必要應(yīng)及時(shí)更換治療方案。這對于提前判斷藥物治療效果，減少時(shí)間成本，預(yù)防骨質(zhì)疏松治療期間骨折具有重要意義。對于用唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，治療1年時(shí)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平相比于治療3～6個(gè)月時(shí)有升高趨勢，推測可能有部分患者ZOL的藥物療效不足以維持12個(gè)月。建議在治療1個(gè)療程的終末期增加骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢查頻次，以觀察ZOL對于單個(gè)個(gè)體持續(xù)有效治療的具體間期。對于ZOL療效不能維持12個(gè)月的患者，我們可以適當(dāng)縮短每次治療間隔，在BTMs回升前開始下一次用藥,或許可以提高精準(zhǔn)治療水平。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，均能提高患者的骨密度絕對值，唑來膦酸作用強(qiáng)于阿侖膦酸鈉；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物對于動(dòng)態(tài)觀察藥物療效切實(shí)有效；以腰椎骨密度絕對值及治療3～6個(gè)月時(shí)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，唑來膦酸組均優(yōu)于阿侖膦酸鈉組；而以治療1年骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平評價(jià)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療有效率，阿侖膦酸鈉組優(yōu)于唑來膦酸組；對于用阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，若3～6個(gè)月骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平多項(xiàng)沒有達(dá)標(biāo)，繼續(xù)治療至1年，骨密度絕對值下降的概率較大，建議尋找原因，必要時(shí)更換治療方案；對于用唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，治療1年，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平與治療3～6個(gè)月時(shí)有升高趨勢，建議治療周期末期,密切關(guān)注骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，必要時(shí)提前1～2個(gè)月治療,提升精準(zhǔn)治療水平。