張艷秀，蔡樂，趙佳慧，程慶礫

1.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853;2.中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心腎臟科 國家老年疾病臨床研究中心

腎臟是人體的重要器官，其基本功能包括生成尿液，排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物和進(jìn)入體內(nèi)的有害物質(zhì)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血壓和機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等[1]。人在40歲以后，腎臟的各種功能均進(jìn)行性下降[2]。老年人基礎(chǔ)病較多，合并用藥比例高，由于肝腎功能下降，對藥物敏感性出現(xiàn)變異等因素，容易出現(xiàn)藥物相互作用和藥品不良反應(yīng)。關(guān)注老年腎功能不全患者用藥現(xiàn)狀，避免不必要的藥物毒副作用，提高老年患者生活質(zhì)量，已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。本文對腎功能不全老年患者的用藥原則以及臨床常用藥物的劑量調(diào)整等進(jìn)行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 老年人生理特點(diǎn)

隨著年齡的增長，人體器官的功能儲(chǔ)備趨于減少。老年人因瘦體質(zhì)量、血清白蛋白水平、肝臟血流量和腎功能下降[3]，可能導(dǎo)致許多藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)在老年人群中發(fā)生改變，對于主要經(jīng)腎臟代謝和排泄的藥物，可能會(huì)導(dǎo)致部分藥物出現(xiàn)蓄積，增加藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于老年患者腎臟儲(chǔ)備功能的下降，使用腎毒性藥物時(shí)，易出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)。

2 老年人易患急性腎損傷的原因

老年人易患AKI的危險(xiǎn)因素主要包括腎臟老化、老年共病以及臨床相關(guān)檢查和藥物等[4]。隨著年齡的增加，腎臟老化促進(jìn)AKI的發(fā)生和發(fā)展；老年人共病較多，如糖尿病、高血壓、心臟病、癌癥、慢性腎臟病(CKD)等均是發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素；臨床多種檢查(如造影劑)和藥物治療，亦可誘發(fā)AKI。

3 老年CKD患者用藥原則

老年CKD患者的用藥原則包括[5-7]：①評估腎功能及其病理生理狀況，了解相關(guān)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，并熟悉老年患者的適應(yīng)證和禁忌證；②慎用或忌用腎毒性藥物；③治療藥物盡可能簡單；④小劑量起始用藥，逐漸增量，許多藥物初始劑量應(yīng)設(shè)定在正常成人劑量的一半左右(危及生命的緊急情況除外)；⑤根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量和給藥間隔；⑥定期評估腎功能；⑦密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)，根據(jù)療效和不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測；⑧建立良好的醫(yī)患溝通，定期隨訪患者。

在評價(jià)腎功能時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，由于血清肌酐易受腎外因素(如年齡、性別、種族、飲食、體型大小等)的影響，老年人易合并食欲減退、肌肉萎縮、蛋白質(zhì)代謝率降低等，即使血清肌酐值尚在正常范圍，腎功能可能已經(jīng)明顯減退，因此不推薦單獨(dú)使用血清肌酐值評價(jià)老年人腎功能[6,8]。Cockcroft-Gault(C-G)公式是藥學(xué)中應(yīng)用最多的公式，目前很多藥品說明書中根據(jù)C-G公式來調(diào)整藥物劑量。臨床上也常使用CKD流行病學(xué)聯(lián)合研究公式(CKD-EPI)或基于血清肌酐和胱抑素C的聯(lián)合公式評價(jià)腎小球?yàn)V過率(GFR)。由于老年人腎功能的評估影響因素較多，CKD-EPI和C-G公式在極端年齡、體質(zhì)量(包括營養(yǎng)不良)和血清肌酐快速變化的情況下估算結(jié)果仍然不太可靠，因此用藥過程中應(yīng)充分考慮患者的病理生理狀況，制定合理的給藥方案并動(dòng)態(tài)評估藥物的療效及安全性。

4 慎用易導(dǎo)致腎損傷的藥物

抗菌藥物是造成藥源性腎損傷的主要藥物，約占藥源性腎損傷的30%～40%；其次為利尿劑、中藥、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等[9]。近年來，質(zhì)子泵抑制劑、新型抗腫瘤藥物和造影劑引起AKI的報(bào)道越來越多，因此臨床中使用這些藥物時(shí)需要引起特別關(guān)注。易引起藥源性腎損傷的機(jī)制和常見藥物總結(jié)見表1[10]。

表1 易引起藥源性腎損傷的機(jī)制和常見藥物

5 老年患者臨床常用藥物在腎功能不全時(shí)的劑量調(diào)整

5.1 抗微生物用藥 老年伴多器官功能減退的CKD患者抗感染治療時(shí)，應(yīng)盡量避免或謹(jǐn)慎使用具有明顯腎毒性的藥物(如氨基糖苷類、萬古霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑等)，以免加重腎功能損傷。大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、糖肽類等藥物主要經(jīng)腎臟排泄，因此老年患者使用這些抗感染藥物時(shí)，應(yīng)注意根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量(見表2)。主要經(jīng)非腎途徑清除的藥物在腎功能不全患者中不需調(diào)整給藥劑量(見表3)[11]。利奈唑胺雖然在老年腎功能不全患者中不需調(diào)整劑量，但有報(bào)道年齡和低肌酐清除率是利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素。由于老年人肝、腎功能降低，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高，使用抗感染藥物過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。老年患者由于基礎(chǔ)病較多，使用抗菌藥物前應(yīng)仔細(xì)評估，例如喹諾酮類藥物可能引起QT間期延長，對于QT間期延長、低血鉀、低血鎂的老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。此外，老年患者多藥治療較為普遍，而克拉霉素、紅霉素、利福平等藥物為肝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑，與其他藥物合用時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 腎功能受損的老年患者抗感染藥物劑量調(diào)整

表3 腎功能受損無須調(diào)整劑量的抗感染藥物

5.2 心血管系統(tǒng)用藥

5.2.1 降壓藥[12-15]ACEI或ARB類藥物是老年合并基礎(chǔ)疾病(如心臟病、蛋白尿)患者降壓的常用藥物，在CKD患者中ACEI類藥物需要減量，而ARB類藥物無須調(diào)整劑量。該類藥物可能造成血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率下降以及血鉀升高等不良反應(yīng)，臨床使用中應(yīng)定期監(jiān)測血肌酐和血鉀水平。對于血肌酐>265 μmol/L的老年患者，初始降壓藥物不建議選擇ACEI或ARB類。在腎功能不全患者中，鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑無須調(diào)整劑量，β受體阻滯劑中美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛無須調(diào)整劑量，但阿替洛爾和比索洛爾在重度腎功能不全時(shí)需調(diào)整劑量。低劑量的噻嗪類利尿劑常用于控制老年患者的血壓，但一般認(rèn)為噻嗪類利尿劑在GFR<30 mL/min時(shí)無效,而袢利尿劑(如呋塞米)在重度腎功能不全時(shí)仍然有效。在腎功能不全的患者中，呋塞米、布美他尼和托拉塞米的劑量無須調(diào)整。使用利尿劑應(yīng)定期檢查血鉀、血鈉等電解質(zhì)水平。另外，在老年患者中初始使用降壓藥物應(yīng)從低劑量開始，逐漸增加劑量，使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測血壓，尤其應(yīng)注意直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，避免出現(xiàn)跌倒等不良事件。

5.2.2 降血脂藥物[12,16]老年患者常因合并心腦血管疾病、高脂血癥等應(yīng)用降血脂藥物。多數(shù)他汀類藥物在腎功能不全患者中不需調(diào)整劑量，但瑞舒伐他汀禁用于CrCL<30 mL/min的患者。老年人對他汀類藥物安全性和耐受性較好，但也有少數(shù)老年患者可能出現(xiàn)肝酶異常、肌酶異常、肌病等不良反應(yīng)，應(yīng)避免大劑量使用。對使用中等劑量他汀類藥物，血脂不能達(dá)標(biāo)的老年患者，可考慮與依折麥布聯(lián)用。腎功能不全患者使用非諾貝特應(yīng)注意劑量調(diào)整，GFR<30 mL/min時(shí)禁用。他汀類和貝特類合用時(shí)，發(fā)生肝損傷、肌炎和肌病等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，老年患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測。

5.2.3 抗凝藥物 許多患有腎病的老年人需要口服抗凝治療。腎功能不全時(shí)，華法林無須調(diào)整劑量，但由于華法林與其他藥物的相互作用較多，使用過程中應(yīng)注意患者的合并用藥，并定期監(jiān)測INR值和有無出血情況。新型口服抗凝藥主要通過腎臟清除，在嚴(yán)重腎功能不全時(shí)不建議使用(見表4)[12,17]。常見抗血小板類物(如阿司匹林、氯吡格雷)在老年腎功能不全患者中無須調(diào)整劑量。但老年人使用NSAIDs藥物同時(shí)口服抗凝劑，發(fā)生出血性消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加了近13倍。因此使用抗凝藥物時(shí)，應(yīng)注意藥物相互作用和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

表4 腎功能受損患者抗凝類藥物的使用

5.3 NSAIDs NSAIDs有導(dǎo)致腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。老年患者是使用NSAIDs藥物的高危人群，尤其老年CKD患者，處方時(shí)要考慮個(gè)體特點(diǎn)、服用療程、藥物劑量等因素，采用最低的有效劑量和盡量短的療程以減少NSAIDs的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能不全患者非甾體抗炎藥的劑量調(diào)整見表5。美國老年學(xué)會(huì)、英國老年學(xué)會(huì)等國際組織制定的老年慢性疼痛患者用藥相關(guān)指南或共識(shí)中建議，臨床上應(yīng)用NSAIDs的同時(shí)應(yīng)配合使用質(zhì)子泵抑制劑或高劑量的H2受體拮抗劑，以保護(hù)胃腸道；年齡超過75歲、既往有胃腸疾病史、慢性腎臟病史、心腦血管病史者應(yīng)禁止或避免使用NSAIDs；禁止老年患者同時(shí)服用1種以上的NSAIDs藥物[12，18]。

表5 腎功能不全患者非甾體抗炎藥的劑量調(diào)整

5.4 降糖藥 老年糖尿病合并慢性腎病患者應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整降糖藥，應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生[19]。腎功能不全時(shí)，胰島素經(jīng)腎臟滅活和排泄減少，胰島素需要量常常減少。二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排出，其罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)與腎臟損害程度和患者年齡成正比?；请孱愃幬镆鸬脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加，部分磺脲類藥物其活性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，腎臟清除率降低，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。噻唑烷二酮類的給藥劑量雖不受腎功能的影響，但應(yīng)注意該類藥物可能有增加水腫和心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2型(SGLT-2)抑制劑對老年患者耐受性良好，并具有獨(dú)立于降糖作用之外的心、腎保護(hù)作用，但其主要作用于近曲小管，對于eGFR低的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。腎功能不全患者口服降糖藥物的劑量調(diào)整見表6。

表6 腎功能受損患者口服降糖藥物的使用

5.5 治療良性前列腺增生藥 臨床中治療老年良性前列腺增生的藥物主要有α1受體阻滯劑(如坦索羅辛、多沙唑嗪和特拉唑嗪)和5α還原酶抑制劑(非那雄胺、度他雄胺和愛普列特)等，這些藥物均無須根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。老年患者在服用α1受體阻滯劑期間應(yīng)注意從小劑量開始，緩慢增加劑量，睡前服用，以減少直立性低血壓的發(fā)生。非那雄胺起效慢，見效時(shí)間3～6個(gè)月，使用前應(yīng)做好宣教，提高患者的用藥依從性。

5.6 鎮(zhèn)靜催眠藥 由于生理和心理等因素的影響，很多老年人服用鎮(zhèn)靜催眠藥，由于該類藥物不良反應(yīng)較多，此類藥物也被定位為老年人用藥的高風(fēng)險(xiǎn)藥物[17]，均應(yīng)謹(jǐn)慎使用。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，除咪達(dá)唑侖、奧沙西泮外，大多數(shù)鎮(zhèn)靜催眠藥如艾司唑侖、勞拉西泮、硝西泮、地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，主要通過肝臟代謝，在腎功能不全患者中不需調(diào)整劑量[12]。但由于老年人對藥物敏感性增高，易出現(xiàn)血壓改變、記憶障礙、跌倒等不良反應(yīng)，因此使用這些藥物應(yīng)從小劑量開始，逐步增加劑量，做到個(gè)體化給藥。服藥期間避免與含酒精性飲料、其他鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、麻醉藥等合用，避免相互增效引起嚴(yán)重的過度鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)靜催眠藥一般應(yīng)睡前上床后服藥，避免發(fā)生跌倒等不良事件。此外，還應(yīng)注意長期使用該類藥物可能出現(xiàn)成癮性。

6 小結(jié)

老年慢性腎功能不全患者用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)腎功能損害的程度，調(diào)整藥物劑量(尤其主要經(jīng)腎臟代謝和排泄的藥物)，慎用或忌用易導(dǎo)致腎損傷的藥物。老年病科、腎病科、臨床藥學(xué)等應(yīng)開展多學(xué)科討論，通力協(xié)作，識(shí)別危險(xiǎn)人群和易導(dǎo)致腎損傷的藥物，制定個(gè)體化用藥方案，以達(dá)到安全、有效、合理用藥的目的。