魏寧，藺瑞江，馬敏杰，陳昶，韓彪

0 引言

當(dāng)前肺癌是我國乃至全世界發(fā)病與死亡率最高的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著低劑量螺旋CT篩查的普及，大量的早期肺癌被檢測出來，并及時進行了手術(shù)干預(yù)[2]。其中，影像學(xué)特征為磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule,GGN）的檢出與手術(shù)比例逐年上升。GGN為高分辨率計算機斷層掃描發(fā)現(xiàn)的位于肺部的特異性改變，表現(xiàn)為形態(tài)模糊、肺密度增加，但不掩蓋支氣管及血管的改變，而混合型GGN則又稱部分實性GGN（part-solid GGN），指既包含實性成分又包含磨玻璃成分的肺部結(jié)節(jié)，影像形態(tài)中多見邊緣毛刺，微乳頭病理成分多見，純實比位于0～1之間[3]。已有研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)GGN可進展為肺腺癌[4-5]，因此肺GGN的及時檢出對肺癌的預(yù)防與早期治療具有重要的意義。隨著人工智能（artificial intelligence,AI）肺結(jié)節(jié)輔助診斷的問世，GGN的檢查率得到進一步提高，AI依托深度學(xué)習(xí)與記憶可準(zhǔn)確提取肺結(jié)節(jié)中重要影響微特征，包括結(jié)節(jié)三維重建定位、標(biāo)準(zhǔn)長短徑、結(jié)節(jié)最大與標(biāo)準(zhǔn)密度、標(biāo)準(zhǔn)體積、鈣化程度、血管微血管集束等特征[6-8]，從而實現(xiàn)輔助臨床醫(yī)師進行臨床決策。本研究通過AI輔助診斷系統(tǒng)對GGN的影像學(xué)微特征進行提取與分析，探討其與GGN型肺腺癌預(yù)后之間的關(guān)系，以進一步對GGN的早期精準(zhǔn)診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究共納入2014年1月—2015年6月于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院手術(shù)治療的GGN型肺腺癌患者162例。其中影像學(xué)表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule,PGGN）78例，混合型磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodule,MGGN）84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸部CT及AI診斷系統(tǒng)明確為GGN的患者；（2）均行肺楔形切除、肺段切除或肺葉切除術(shù)，且術(shù)中或術(shù)后病檢明確為腺癌；（3）AI輔助診斷系統(tǒng)可以識別的結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床或影像資料缺乏；（2）術(shù)前胸部CT為純實性結(jié)節(jié)或不明確；（3）術(shù)后病檢為鱗癌或其他類型肺癌或良性腫瘤；（4）隨訪資料缺失。患者的一般資料見表1。

表1 兩組肺腺癌患者的一般資料 (,n(%))Table 1 General data of two groups of lung adenocarcinoma patients (,n(%))

表1 兩組肺腺癌患者的一般資料 (,n(%))Table 1 General data of two groups of lung adenocarcinoma patients (,n(%))

Notes:*:Mann-Whitney U test;PGGN:pure ground-glass nodule;MGGN:mixed ground-glass nodule;AIS:adenocarcinoma in situ;MIA:minimally invasive adenocarcinoma;IAC:invasive adenocarcinoma.

1.2 研究方法

所有患者均完善術(shù)前常規(guī)檢查，包括胸腹部CT、心肺功能、頭顱MRI、全身骨掃描或PET-CT，依據(jù)患者結(jié)節(jié)位置、大小、病灶特征、術(shù)前穿刺或術(shù)中冰凍結(jié)果采取不同的手術(shù)方式，包括肺楔形切除、肺段切除和肺葉切除。肺楔形切除或肺段切除行淋巴結(jié)采樣，肺葉切除行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃?；颊咝g(shù)后定期隨訪與復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括胸腹部CT、頭顱MRI、全身骨掃描，以判斷有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并記錄患者生存情況。收集所有患者的胸部CT資料及臨床資料，利用ScrynPro-肺小結(jié)節(jié)智能輔助篩查系統(tǒng)（點內(nèi)生物科技有限公司）將所有GGN患者的CT數(shù)據(jù)以DICOM格式的形式導(dǎo)入系統(tǒng)并進行運算，測算出患者肺部GGN的影像微特征，包括結(jié)節(jié)部位、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)長短徑、純實比、結(jié)節(jié)鈣化情況、結(jié)節(jié)最大、最小及中心密度、微血管集束等，見圖1?；颊哂跋駥W(xué)微特征見表2。

圖1 AI智能診斷系統(tǒng)分析GGN特征Figure 1 GGN characteristics analyzed by AI diagnostic system

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括患者基本信息（年齡、性別、腫瘤直徑、病灶位置、手術(shù)方式、病理類型、T分期、淋巴結(jié)采樣/清掃個數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況）及患者遠期生存情況，總生存率（OS）指從患者手術(shù)當(dāng)日至患者死亡或最后一次隨訪的時間，無復(fù)發(fā)生存率（RFS）指手術(shù)當(dāng)日直到患者死亡或者疾病轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的時間，并統(tǒng)計AI診斷系統(tǒng)有關(guān)GGN的微特征情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)/四分位間距（MED（P25,P75））表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用非參數(shù)檢驗，利用GraphPad Prism5.0軟件及Log rank法生存曲線分析OS及RFS，采用單因素及多因素Cox回歸分析影響患者預(yù)后的獨立危險因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

兩組患者在年齡、性別、病灶位置、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、腫瘤T分期及病理分期方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而在淋巴結(jié)清掃/采樣個數(shù)方面兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 人工智能系統(tǒng)提取GGN影像學(xué)微特征情況

在人工智能提取影像學(xué)微特征方面，PGGN組的結(jié)節(jié)最大、最小及中心密度均低于MGGN組（均P＜0.05），此外，微血管集束征象及結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險預(yù)估值同樣低于MGGN組（均P＜0.05），而兩組在結(jié)節(jié)長短徑、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積、結(jié)節(jié)鈣化方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組肺腺癌患者人工智能系統(tǒng)提取GGN影像微特征比較 (,n(%))Table 2 Comparison of GGN image microfeatures extracted by artificial intelligence system between two groups of lung adenocarcinoma patients (,n(%))

表2 兩組肺腺癌患者人工智能系統(tǒng)提取GGN影像微特征比較 (,n(%))Table 2 Comparison of GGN image microfeatures extracted by artificial intelligence system between two groups of lung adenocarcinoma patients (,n(%))

2.3 患者術(shù)后生存情況分析

兩組患者術(shù)后中位隨訪時間為60.5月，無刪失患者。PGGN組術(shù)后5年OS為89.7%，RFS為88.5%；MGGN組術(shù)后5年OS為81.0%，RFS為79.0%。PGGN組術(shù)后5年OS及RFS均優(yōu)于MGGN組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.289/7.255,均P＜0.05），見圖2；而總體患者的5年不同病理分期及T分期的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見圖3A～B、4A～B；而在不同病理分期及T分期的術(shù)后生存率方面，PGGN組術(shù)后OS及RFS同樣優(yōu)于MGGN組，見圖3C～D、4C～D。

圖2 兩組肺腺癌患者的OS及RFS Figure 2 OS and RFS of two groups of lung adenocarcinoma patients

圖3 兩組不同病理分期的肺腺癌患者OS(A,C)及RFS(B,D)Figure 3 OS(A,C) and RFS(B,D) of lung adenocarcinoma patients with different pathological stages

2.4 患者術(shù)后生存情況的相關(guān)因素分析

對患者術(shù)后OS及RFS的發(fā)生危險因素進行單因素分析，同時將P＜0.1的危險因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，微血管集束（HR=4.332,95%CI:2.548～7.366,P＜0.001）、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積（HR=1.003,95%CI:1.001～1.005,P=0.013）及結(jié)節(jié)長徑（HR=1.404,95%CI:1.243～1.670,P＜0.001）為術(shù)后OS的相關(guān)危險因素；微血管集束、結(jié)節(jié)體積、結(jié)節(jié)長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、結(jié)節(jié)中心密度為RFS的發(fā)生危險因素（均P＜0.05），多因素分析顯示，微血管集束、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積、結(jié)節(jié)長徑、結(jié)節(jié)中心密度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為患者術(shù)后RFS的相關(guān)危險因素（P＜0.05），見表3～4、圖5。

圖5 微血管集束與GGN肺腺癌患者術(shù)后RFS(A)和OS(B)的關(guān)系Figure 5 Relation between microvascular cluster and postoperative RFS(A),OS(B) of GGN lung adenocarcinoma patients

表3 肺腺癌患者術(shù)后OS單因素及多因素Cox分析Table 3 Univariate and multivariate Cox analyses of postoperative OS of lung adenocarcinoma patients

3 討論

近年來，隨著低劑量螺旋CT的篩查普及，肺部GGN的發(fā)病及檢出率不斷提高，同時有越來越多的臨床研究開始關(guān)注到GGN的診治過程。既往有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對于直徑小于5 mm的結(jié)節(jié)有1%的概率成長為腺癌[3]，且肉眼對該類結(jié)節(jié)的識別及測量能力十分有限，而利用AI系統(tǒng)評估GGN直徑的準(zhǔn)確性顯著高于人工測量[9]。同樣已有研究發(fā)現(xiàn)基于影像學(xué)特征可判斷GGN的性質(zhì)及腺癌的浸潤程度[10]，這對于指導(dǎo)臨床決策具有重要意義。然而，當(dāng)前AI輔助診斷系統(tǒng)有關(guān)GGN預(yù)后的相關(guān)臨床研究尚不多見，GGN的臨床診治同樣存在較多爭議。

結(jié)節(jié)的體積與直徑一般代表結(jié)節(jié)的生長狀況，既往已有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑是GGN生長的獨立危險因素，且結(jié)節(jié)內(nèi)實性成分的多少與其預(yù)后相關(guān)[8-10]，而本研究發(fā)現(xiàn)，PGGN組的5年OS及RFS均優(yōu)于MGGN組，且結(jié)節(jié)的長徑為影響患者術(shù)后總體生存率的獨立危險因素，這與前述研究一致。與結(jié)節(jié)長徑類似，本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積同樣為影響患者預(yù)后的獨立危險因素，結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積越大，患者預(yù)后則越差，同樣與之前學(xué)者研究[11]一致。一般認(rèn)為結(jié)節(jié)中心密度越低，其內(nèi)部非實性成分占比越高，Tamura等[12]研究發(fā)現(xiàn)易生長結(jié)節(jié)與惰性結(jié)節(jié)的平均密度分別為（-634.9±15.3）HU及（-712.0±14.1）HU，而代平等[13]研究發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤其CT閾值為-557 HU，CT的密度均值可以反映其惡性程度，而本研究中PGGN與MGGN結(jié)節(jié)的中心密度分別為（-750.74±25.45）HU及（-552.05±28.29）HU，且術(shù)后病檢均為腺癌，與前述成果較為接近。而在單因素及多因素分析中，結(jié)節(jié)中心密度也同樣被證實為影響患者RFS的獨立危險因素。

肺結(jié)節(jié)邊緣的組織與形態(tài)被認(rèn)為是識別結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要指標(biāo)[8]。其中，惡性GGN邊緣的小血管形成在CT表現(xiàn)被稱為血管集束征，血管集束目前認(rèn)為是由于腫瘤生長刺激周圍血管而形成的纖維改變，而隨著結(jié)節(jié)惡性程度的增加，血管集束的現(xiàn)象則更加明顯[14]。有研究發(fā)現(xiàn)惡性GGN結(jié)節(jié)CT上出現(xiàn)血管集束的概率顯著高于良性結(jié)節(jié)，且浸潤性腺癌出現(xiàn)血管集束的概率更大，而肺靜脈型血管集束征則有助于鑒別結(jié)節(jié)良惡性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，微血管集束的病例5年OS及RFS均低于無微血管集束的病例，多因素Cox回歸顯示，微血管集束均為影響患者術(shù)后OS及RFS的獨立危險因素。PGGN組出現(xiàn)微血管集束征的概率低于MGGN組，這與兩組的生存率分析結(jié)果一致，從而進一步證明了早期觀察到微血管集束在預(yù)測肺部結(jié)節(jié)良惡性及預(yù)后中的作用。

圖4 兩組不同T分期的肺腺癌患者OS(A,C)及RFS(B,D)Figure 4 OS(A,C) and RFS(B,D) of lung adenocarcinoma patients with different T stages

表4 肺腺癌患者術(shù)后RFS單因素及多因素生存分析Table 4 Univariate and multivariate Cox analyses of postoperative RFS of lung adenocarcinoma patients

本研究顯示PGGN組的術(shù)后5年OS及RFS均優(yōu)于MGGN組，但低于既往同類研究的結(jié)果[15-16]。影響肺癌患者預(yù)后的原因很多，目前已經(jīng)被證實的有腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、腫瘤實性成分及病理分期等，而在本研究中也同樣發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為患者術(shù)后RFS的獨立危險因素。Mao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對于表現(xiàn)為GGN的浸潤性腺癌，T1期的5年OS為86.7%，RFS為77.1%，而腫瘤直徑在1～2 cm及2～3 cm的5年OS則分別為80.0%及69.2%，本研究納入的患者均經(jīng)病理證實為腺癌，而浸潤性腺癌的患者在PGGN及MGGN組分別占29.5%及32.1%，且腫瘤直徑＞1 cm的患者在PGGN及MGGN組分別占75.7%及64.3%，這可能影響到整體患者的術(shù)后生存率；此外，另一項研究[18]表明，對于腫瘤直徑＞1 cm且術(shù)中冰凍診斷為不典型增生、原位腺癌及微浸潤腺癌的患者，約有13.6%（272/2006）的患者術(shù)后最終病理分期較術(shù)中冰凍出現(xiàn)升級，且腫瘤直徑＞1 cm為其獨立的危險因素，這增加了患者的復(fù)發(fā)及死亡率，本研究中腫瘤直徑＞1 cm的患者約占70%（113/162），且均為2014—2015年手術(shù)的患者，同期有關(guān)GGN的研究尚不夠深入，術(shù)中冰凍及術(shù)后病檢結(jié)果可靠性較目前亦不夠明確，因此可能存在部分患者術(shù)后病理升級或切除范圍不夠，從而同樣影響到患者整體生存率，該研究結(jié)果仍需得到廣泛驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)，AI分析系統(tǒng)所提取到的腫瘤長徑、腫瘤標(biāo)準(zhǔn)體積、微血管浸潤、結(jié)節(jié)中心密度等因素均與GGN腺癌預(yù)后相關(guān)，其研究結(jié)果對于GGN臨床診療及預(yù)后的評估具有一定指導(dǎo)意義，也進一步體現(xiàn)了人工智能領(lǐng)域應(yīng)用于肺部結(jié)節(jié)診治中的可行性。此外，AI智能分析系統(tǒng)能通過深度學(xué)習(xí)自主提取影像學(xué)特征，形成特定模型，從而判斷結(jié)節(jié)惡性概率[19]，本研究中同樣得到體現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險預(yù)估中，MGGN組平均惡性風(fēng)險高于PGGN組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果與兩組術(shù)后生存率的差異一致。

本研究同樣有一些不足之處。首先，本研究是一項單中心回顧性研究，且納入的病例較少，病理中包括原位癌、微浸潤癌與浸潤癌，病理類型較多，手術(shù)方式也不夠規(guī)范、統(tǒng)一，有可能影響到患者預(yù)后及研究結(jié)果的可靠性。其次，僅針對早期且影像學(xué)表現(xiàn)為GGN的腺癌，對于實性結(jié)節(jié)及中晚期腺癌，AI輔助診斷對于該類結(jié)節(jié)影像診斷結(jié)果的臨床意義未做進一步探索，對于GGN患者的長期預(yù)后也未做進一步觀察與隨訪，因此研究結(jié)果的準(zhǔn)確性還有待進一步檢驗。另外，本研究的患者隨訪信息多數(shù)通過電話等遠程方式，對患者具體死亡原因、具體死亡時間等信息可能存在描述或隨訪偏倚，影響生存結(jié)果的可靠性。因此，尚需大規(guī)模、多中心的隨機對照研究進一步驗證。

綜上，通過分析AI輔助診斷系統(tǒng)GGN影像學(xué)微特征與患者預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MGGN型腺癌預(yù)后相比PGGN型腺癌更差，且結(jié)節(jié)長徑、結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)體積、微血管浸潤、結(jié)節(jié)中心密度等影像學(xué)微特征為影響GGN型腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。因此，初步認(rèn)為，AI輔助診斷系統(tǒng)的影像學(xué)微特征可有效預(yù)測GGN型肺腺癌的預(yù)后，并對GGN的臨床精準(zhǔn)診療及早期肺癌防治有一定的參考價值，同樣初步證實了人工智能領(lǐng)域應(yīng)用于肺癌診治的可行性前景。