劉穎，謝彬，王夢(mèng)，李一然，閆文錦，徐興祥，閔凌峰

0 引言

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC）是一種罕見的、高度侵襲性的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），由上皮癌成分和間質(zhì)肉瘤或肉瘤樣成分（梭形和（或）巨細(xì)胞）組成[1-4]。2004年世界衛(wèi)生組織將PSC歸類為肺惡性上皮腫瘤[5]，包含5個(gè)亞型：多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤及肺母細(xì)胞瘤。

由于PSC的發(fā)病率極低，臨床關(guān)于PSC的報(bào)道較少，大多數(shù)都是病例報(bào)道或小型回顧性研究，對(duì)于個(gè)別PSC患者生存率預(yù)測通常是根據(jù)臨床醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。因此，通過構(gòu)建列線圖生存預(yù)測模型估計(jì)PSC患者預(yù)后情況，并將其結(jié)果可視化，有利于臨床工作者對(duì)PSC患者的預(yù)后進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究屬于回顧性研究，所有病例資料均來自SEER數(shù)據(jù)庫。

1.2 研究人群

通過SEER*Stat軟件提取1988—2015年組織學(xué)或病理學(xué)確診的數(shù)據(jù)。收集以下臨床資料：年齡、性別、種族、婚姻狀況、組織學(xué)類型、原發(fā)灶部位、分化程度、腫瘤直徑、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況、部位特異性因子-1和部位特異性因子-2、TNM分期、手術(shù)情況、放療情況、化療情況、隨訪時(shí)間、生存狀態(tài)和死亡原因。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷時(shí)間為1988—2015年；（2）原發(fā)腫瘤部位限于“肺和支氣管”；（3）選擇ICD-O-3病理證實(shí)的多形性癌、巨細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、肺母細(xì)胞瘤和癌肉瘤。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多原發(fā)性腫瘤；（2）非組織學(xué)或病理學(xué)確診的數(shù)據(jù)；（3）外科手術(shù)信息未知；（4）無效的分期；（5）生存時(shí)間未知。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用了三種軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、分析及繪圖。使用RStudio軟件（版本1.3.1093）的“caret包”將數(shù)據(jù)按照7:3的比例分為建模組和驗(yàn)?zāi)＝M，使用SPSS25.0軟件進(jìn)行卡方檢驗(yàn)用于評(píng)估兩組間各個(gè)變量的差異。對(duì)建模組進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析確定影響PSC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。單因素和多因素分析的結(jié)果顯示為風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和 95%CI。基于建模組多因素分析的結(jié)果構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，采用RStudio軟件的“rms、foreign和survival包”建立列線圖。列線圖預(yù)測模型的結(jié)果分別在建模組和驗(yàn)?zāi)＝M進(jìn)行驗(yàn)證。通過計(jì)算C-指數(shù)評(píng)估模型的準(zhǔn)確度；校準(zhǔn)曲線用于比較預(yù)測生存率和實(shí)際生存率的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSC患者的臨床特征

SEER數(shù)據(jù)庫中1988—2015年非小細(xì)胞肺癌共727488例，初步診斷為PSC的3152名患者，占0.43%。1671名符合條件的PSC患者納入了這項(xiàng)研究，建模組和驗(yàn)?zāi)＝M患者比例7:3，見表1。建模組和驗(yàn)?zāi)＝M各項(xiàng)臨床特征間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），保證了模型的穩(wěn)定性。

表1 肺肉瘤樣癌患者的臨床特征 (n(%))Table 1 Clinical characteristics of pulmonary sarcomatoid carcinoma(PSC) patients (n(%))

2.2 建模組PSC患者的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，年齡、性別、婚姻狀況、原發(fā)灶部位、病理分化程度、組織學(xué)類型、腫瘤直徑、TNM分期、手術(shù)、放療及化療是影響患者OS的重要因素。將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素分析。考慮到臨床應(yīng)用的便利性，TNM分期系統(tǒng)是臨床醫(yī)生應(yīng)用最廣泛的評(píng)估預(yù)后的工具，TNM分期Ⅰ～Ⅳ期包含T期、N期和M期的信息，并且Ⅳ期和M1期之間存在共線性，因此只將Ⅰ～Ⅳ期納入多變量分析中。

建模組單因素與多因素分析結(jié)果表明年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤直徑＞50 mm、TNM分期是PSC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)、放療和化療是PSC患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，見表2。

表2 影響建模組PSC患者預(yù)后的單因素分析和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses for prognosis of PSC patients in modeling group

2.3 預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

2.3.1 列線圖的構(gòu)建 列線圖根據(jù)多因素分析中各個(gè)變量對(duì)預(yù)后的影響程度，對(duì)每個(gè)變量進(jìn)行賦值，最后相加得分從而對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估進(jìn)行可視化。建模組多因素分析結(jié)果顯示年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤直徑＞50 mm、TNM分期、手術(shù)、放療和化療是PSC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。以上述8個(gè)變量構(gòu)建列線圖生存預(yù)測模型，通過繪制列線圖預(yù)測PSC患者3年、5年總體生存率，見圖1。

圖1 PSC患者總生存率的列線圖預(yù)測模型Figure 1 Nomogram prediction model for overall survival of PSC patients

2.3.2 預(yù)測模型的驗(yàn)證及預(yù)測價(jià)值評(píng)估 通過C指數(shù)、校準(zhǔn)曲線對(duì)列線圖預(yù)測的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。建模組中，通過計(jì)算得出C指數(shù)為0.790（95%CI:0.776～0.804）。驗(yàn)?zāi)＝M計(jì)算得出C指數(shù)為0.781（95%CI:0.759～0.803），說明預(yù)測模型具有較高的準(zhǔn)確度。建模組和驗(yàn)?zāi)＝M的列線圖預(yù)測的3年和5年校準(zhǔn)曲線都接近45°，說明預(yù)測生存率與實(shí)際生存率基本一致，說明列線圖預(yù)測模型預(yù)測的生存率與患者實(shí)際的生存率接近，見圖2。

圖2 建模組(A,B)和驗(yàn)?zāi)＝M(C,D)3年和5年生存率的校準(zhǔn)曲線Figure 2 Calibration curves of 3-and 5-year survival rates of training cohort(A,B) and validation cohort(C,D)

3 討論

PSC是一種罕見的肺部惡性腫瘤，占NSCLC的0.1%～0.4%[6]，我們?cè)赟EER數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)PSC占NSCLC的0.43%。由于PSC發(fā)病率極低，目前臨床上關(guān)于PSC的研究大多數(shù)是個(gè)案報(bào)道或小型回顧性研究，我們利用SEER數(shù)據(jù)庫收集了PSC患者總共1671例。本研究發(fā)現(xiàn)，PSC多見于60歲以上的男性患者，白種人占多數(shù)，大多數(shù)病理分化程度差或者未分化，超過一半的患者確診時(shí)已達(dá)Ⅳ期。建模組多因素分析顯示性別、年齡、組織學(xué)類型、腫瘤直徑＞50 mm以及TNM分期是肺肉瘤樣癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)、放療及化療都是改善PSC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。通過建模組多因素分析的結(jié)果構(gòu)建列線圖，預(yù)測PSC患者的3年和5年總體生存率，通過C指數(shù)、ROC曲線及校準(zhǔn)曲線在建模組和驗(yàn)?zāi)＝M進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示了列線圖具有較好的預(yù)測能力，可為臨床醫(yī)生對(duì)PSC的預(yù)后進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估提供參考。

有研究表明PSC患者多數(shù)診斷年齡在60～70歲[7]，除了肺母細(xì)胞瘤多數(shù)診斷年齡在40歲左右，年齡是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本結(jié)果一致。不同種族的PSC患者均有報(bào)道，但由于人數(shù)稀少，沒有在不同種族群體中報(bào)告確切的發(fā)病率。與之前研究一致[8]，種族差異對(duì)PSC患者的預(yù)后并無影響。

PSC最常見的部位是肺上葉，其次是肺下葉[8-11]，我們無法確定其臨床意義或任何潛在機(jī)制。與之前的研究一致，大多數(shù)PSC患者分化程度差或未分化，正如文獻(xiàn)所言“PSC是分化程度差的NSCLC的一種亞型”[10]。本研究顯示PSC最常見的病理類型是梭形細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌，其次是多形性癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤。之前的研究發(fā)現(xiàn)多形性癌是最常見的PSC類型[12]，這或許與PSC組織學(xué)上的異質(zhì)性、多形性有關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞50 mm的PSC患者預(yù)后差且是影響PSC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既往研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑影響患者預(yù)后[13]，這可能是肉瘤樣癌組織成分與腫瘤直徑相關(guān)，腫瘤直徑越大，其肉瘤組織成分越多，故預(yù)后越差。本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在診斷PSC時(shí)已經(jīng)Ⅳ期，預(yù)后極差，這是由于PSC的高度侵襲性、轉(zhuǎn)移傾向以及臨床癥狀不典型[1,14]。

PSC侵襲性強(qiáng)，手術(shù)切除復(fù)發(fā)率高，所以目前PSC的治療方式是以手術(shù)為主，放化療為輔的綜合治療[15]。目前臨床上關(guān)于手術(shù)聯(lián)合放療的PSC患者的研究很少，我們無法真正評(píng)估放療是否有效。目前PSC患者的輔助或新輔助化療有效性還存在爭議。Maneenil等研究發(fā)現(xiàn)接受新輔助和（或）輔助化療的PSC患者的中位生存期延長，手術(shù)加新輔助化療或輔助化療是影響生存的預(yù)后因素[16]。Lin等報(bào)告了33例接受輔助或新輔助化療的PSC患者，這些患者沒有顯示出生存優(yōu)勢(shì)[17]。在一項(xiàng)87例PSC患者的報(bào)道中，接受術(shù)后輔助化療的患者預(yù)后并無改善。Chaft等ⅠB～ⅡA期患者圍手術(shù)期化療沒有顯示好的療效，病理分期為ⅡB～ⅢA的患者接受圍手術(shù)期化療后，無病存活率顯著提高[18]。目前輔助化療的作用差異，可能與PSC患者對(duì)化療藥物敏感度不同有關(guān)?？偟膩碚f，本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)、放療及化療都能改善PSC患者的預(yù)后，所以對(duì)于可切除的PSC患者，我們建議手術(shù)聯(lián)合放化療。

列線圖目前已廣泛作為臨床腫瘤學(xué)的實(shí)用工具，在多種類型的癌癥中已被證明較傳統(tǒng)分期系統(tǒng)有優(yōu)勢(shì)[19]，通過對(duì)重要的預(yù)后因素來量化風(fēng)險(xiǎn)，并在此基礎(chǔ)上建立了模型，可以通過量化后的得分來計(jì)算任何個(gè)體患者特定結(jié)果的總體可能性[20]。我們通過列線圖將影響PSC患者預(yù)后的因素進(jìn)行可視化，同時(shí)在建模組和驗(yàn)?zāi)＝M評(píng)估列線圖模型的預(yù)測能力。建模組和驗(yàn)?zāi)＝MC指數(shù)分別為0.790（95%CI:0.776～0.804）和0.781（95%CI:0.759～0.803），說明預(yù)測模型具有中等準(zhǔn)確度。建模組和驗(yàn)?zāi)＝M的3年和5年校準(zhǔn)曲線都提示預(yù)測和實(shí)際生存率基本一致，預(yù)測模型可靠。由于PSC的罕見性，目前國內(nèi)尚無關(guān)于PSC預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建，臨床醫(yī)生對(duì)PSC患者生存率的評(píng)估常根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，主觀性較強(qiáng)。通過列線圖對(duì)影響PSC患者預(yù)后的獨(dú)立因素進(jìn)行量化打分，將其預(yù)后結(jié)果可視化，臨床醫(yī)生可參考本研究結(jié)果預(yù)測PSC患者的生存率。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于SEER數(shù)據(jù)庫中包括較多的PSC患者，較以往的小型回顧性結(jié)果更具可靠性，使臨床工作者更好地了解影響PSC患者的預(yù)后因素；此外，通過建立列線圖生存預(yù)測模型可以一定程度上預(yù)測PSC患者的生存率。但本研究也存在一定局限性：（1）回顧性研究會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚；（2）SEER數(shù)據(jù)庫沒有提供吸煙史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查甚至基因檢測等數(shù)據(jù)；（3）SEER數(shù)據(jù)庫中未記錄患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況，化療信息只收錄了是否化療，放療信息只有部位、部分技術(shù)；（4）由于PSC發(fā)病率極低，目前我們尚未對(duì)結(jié)果進(jìn)行體外驗(yàn)證。

迄今為止，對(duì)于肺肉瘤樣癌缺乏大型前瞻性多中心研究，其預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究。本列線圖可預(yù)測PSC患者的生存率，但研究的樣本量有限，仍需臨床上收集大量樣本進(jìn)一步分析和驗(yàn)證。