馬利娟，鄧 博

(西安萬隆制藥股份有限公司，陜西 西安 710000)

奧沙利鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，其由瑞士德彪(Debiopharm)公司研發(fā)，由法國賽菲諾(Sanofi Winthrop)公司于1996年上市[1]。我國引進該藥物是在1999年，上市是在2000年[2]。在2004年，該藥物被美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)AD)批準用于治療晚期結腸癌，并列為一線治療方案。該藥物主要被用于治療卵巢癌、非小細胞癌、淋巴癌、直腸癌以及結腸癌等疾病中[3-4]。我國將該藥物列為國家基本藥物，并在《中國藥典》(2015第2版)中收錄。在應用該藥物時，其會對胃腸道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等產(chǎn)生不良反應。其中，胃腸道系統(tǒng)不良反應主要包括惡心、嘔吐、腹瀉以及黏膜炎等；血液系統(tǒng)不良反應主要包括血小板及中性粒細胞減少等[5]。除此之外，在用該藥物進行治療時，還會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，如導致外周感覺神經(jīng)病變等。因此，該藥物注射劑被我國列為國家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)藥品質量評價性抽檢計劃的一個重要品種[6]。當前，在我國國家局數(shù)據(jù)庫中，生產(chǎn)該注射劑的企業(yè)達22家，批準文號達30個。該注射劑的劑型主要有兩種，第一種為注射用無菌粉末；第二種為注射液。其中，注射液又可分為大輸液和小水針兩類。在此次研究中，選取13家生產(chǎn)企業(yè)共55批次該注射劑，基于法定檢驗法，并結合探索性研究，以對該注射劑的質量予以分析，并提出質量控制建議。

1 樣本情況

55批次該注射劑樣品涉及企業(yè)13家，涉及省市自治區(qū)達21個，批準文號達16個。在13家生產(chǎn)企業(yè)中，10家是注射用無菌粉末，3家是注射液。其中，2家為大輸液，1家為小水針。在樣本抽樣的過程中，經(jīng)營性與醫(yī)療機構抽樣批次為35批次，生產(chǎn)企業(yè)批次為20批次。抽樣樣品確認率為100.00%，均標示企業(yè)產(chǎn)品。

2 標準檢驗及標準評價

2.1 標準檢驗

在對抽樣樣品進行檢驗的過程中，對于注射用的無菌粉末主要是按照以下標準予以檢測，即《中國藥典》或企業(yè)注冊標準。而對于注射液的檢驗標準，其則主要以國家藥品注冊標準為依據(jù)。在對55批次的抽樣樣品進行檢測時，鑒于生產(chǎn)企業(yè)的不同，因此共依據(jù)10個不同的標準展開檢驗。經(jīng)法定檢驗，結果顯示，其合格率為100.00%。

2.2 標準評價

對于注射用無菌粉末，其以《中國藥典》或企業(yè)注冊標準為依據(jù)進行標準評價。盡管各評價標準在項目設置上基本一致，但執(zhí)行依據(jù)尚不統(tǒng)一且不明確，且部分項目方法和限度也存在差異。例如，酸度、溶液澄清度與顏色因方法濃度的不同，其致使限度制定不一致。在雜質檢查時，采用3～4個高效液相色譜(high performance liquid chromatography，HPLC)法，但對于已知雜質和未知雜質的限度、結果計算方式也是不統(tǒng)一的。

對于注射液，其采用的標準也較為滯后，現(xiàn)行的檢測方法均采用1個HPLC法，其不僅具有較差的專屬性，而且在色譜條件方面也較為簡單。與此同時，其僅要求總雜質的限度，對于已知雜質和未知雜質均不明確。因此，在檢測時，該方法是難以完全將各個雜質檢出的，并且未能控制已經(jīng)明確藥理毒性的已知雜質，大輸液未控制摩爾滲透壓濃度。

3 探索性研究

3.1 注射液的有關物質

盡管該注射劑在我國已上市多年，但其作為鉑的配位化合物，其在穩(wěn)定性方面還比較差。同時，其對于溫度、酸堿度、氧化劑、鹽以及金屬離子等比較敏感。因此，對于該注射劑的重點關注內容應是其穩(wěn)定性、影響因素以及質量控制方法?；诂F(xiàn)行標準檢驗結果，并圍繞藥品安全性和有效性等展開了探索性研究。

其中，經(jīng)對比分析《中國藥典》中注射用無菌粉末雜質檢驗法與美國藥典USP37-NF32注射液雜質檢驗法，以《中國藥典》雜質檢查中的3個HPLC為依據(jù)，建立了強專屬性的注射液雜質檢驗法。經(jīng)研究顯示，該檢驗方法可以有效檢出奧沙利鉑需要重點控制的草酸、雜質及其他雜質，并且雜質檢出數(shù)和檢出量均明顯增加。

3.2 雜質譜的相關研究

經(jīng)雜質譜研究顯示，奧沙利鉑共檢出已知雜質5種，如表1所示。為探究此類注射劑之間的差異，對注射劑的雜質譜、雜質來源等進行歸屬，并經(jīng)統(tǒng)計學分析，以對所選生產(chǎn)企業(yè)的情況進行了解和掌握。55批次該注射劑雜質檢驗結果，如表1所示。

表1 奧沙利鉑雜質譜情況

圖1 各雜質及企業(yè)情況

通過圖1可知，草酸的含量最大值和均值分別為0.15%、0.08%。注射用和注射液中的草酸含量均處于較低水平，且三者之間不存在統(tǒng)計學差異。雜質Ⅰ含量的均值為0.15%。其中，注射用、小水針、大輸液的均值分別為0.09%、0.10%、0.45%。經(jīng)統(tǒng)計學分析顯示，相比于注射用和大輸液含量，小水針含雜質Ⅰ的量更高，且存在統(tǒng)計學差異。雜質Ⅱ僅在K企業(yè)中檢出，其均值為0.02%，屬于小水針。雜質Ⅲ最大值及均值分別為0.73%、0.05%。注射用、小水針、大輸液的均值分別為0.03%、0.06%、0.65%。在統(tǒng)計學分析下，顯示相比于注射用和小水針含雜質Ⅲ的含量，大輸液含該雜質的含量更高，且均存在統(tǒng)計學差異。左旋異構體中僅在C企業(yè)和K企業(yè)中檢出，含量分別為0.01%、0.04%。其中，C企業(yè)屬于注射用。注射用最大單雜質均值為0.05%，其他雜質均值為0.08%，總雜質均值為0.27%。B企業(yè)注射用劑型中總雜質含量為0.51%，F(xiàn)企業(yè)含量為0.36%，均較其他企業(yè)高。小水針、大輸液的總雜質含量則均較注射用高。其中，K企業(yè)，即小水針，其對應的上述3個指標分別為0.45%、0.83%、1.50%；大輸液對應的指標則為0.44%、1.25%、2.22%。經(jīng)統(tǒng)計學分析表明，與注射液相比，注射用更佳。

3.3 大輸液滅菌工藝考察

利用擬定的雜質檢驗方法，在115℃下進行滅菌，時間為30min，對各雜質及其含量的變化情況展開觀察。經(jīng)分析顯示，相比于滅菌前，滅菌后樣品雜質Ⅰ的含量未發(fā)生變化，但草酸、雜質Ⅲ、最大單雜質、其他雜質總和則分別增加0.25%、0.20%、0.26%、0.49%。奧沙利鉑的含量下降1.19%。也就是說，滅菌工藝會對該注射液的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

3.4 大輸液質量影響因素試驗

在影響因素分析的過程中，對常溫狀態(tài)下、高溫狀態(tài)下大輸液雜質及其含量的變化情況展開了分析。在第1天、第5天以及第10天進行取樣檢測，表明伴隨時間的延長，雜質Ⅲ、最大單雜質、其他雜質總和中雜質含量的趨勢是上升的。相比于常溫狀態(tài)下，在高溫狀態(tài)下，即當溫度為(40±2)℃時，雜質增加幅度更高。也就是說，貯藏時間、溫度會對其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

3.5 包材中金屬離子遷移試驗

包裝材料中的金屬離子遷移也會影響該注射劑的含量，且會將其他雜質的含量增加[7]。利用電感耦合等離子體質譜檢測包材中的金屬離子含量，結果顯示，Li、Mg及AL等金屬元素的檢出量均處于較低水平。也就是說，包材金屬離子對于該注射劑的影響是比較小的。

3.6 探索性研究結果

經(jīng)探索性研究，結果顯示，相比于注射用，注射液中雜質檢出量更高，其原因主要在于奧沙利鉑的水溶液不穩(wěn)定。小水針中則缺乏穩(wěn)定劑，從而影響其穩(wěn)定性。大輸液在115℃下，其穩(wěn)定性會受到貯藏時間、溫度以及滅菌方式的影響。因此，對于該注射劑進行質量管控時，應注重貯藏條件和生產(chǎn)工藝的管控。

4 奧沙利鉑注射劑總體質量評價及建議

經(jīng)對抽檢的55批次樣品予以綜合研究，顯示奧沙順鉑總體質量為“較好”，而該注射劑總體質量則為“一般”，尤其是小水針和大輸液。因此，為確保該注射劑質量，從評價標準方面來說，應對小水針、大輸液的評價標準進行修訂，如增加相關檢查和滲透壓控制項等。而對于注射用無菌粉末的評價標準，則應注重統(tǒng)一化，并對執(zhí)行方式予以明確。從生產(chǎn)企業(yè)的角度來說，應注重加強生產(chǎn)安全過程中的風險管控，并對可能影響該注射劑穩(wěn)定性的因素予以合理控制。同時還應對產(chǎn)品的說明書等予以嚴格規(guī)范，如標明貯藏條件等，以確保質量。