賈哲 尹玲 魯素彩

【關(guān)鍵詞】Nancy指數(shù);組織學(xué);潰瘍性結(jié)腸炎;黏膜愈合;應(yīng)用價(jià)值

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是慢性非特異性炎癥性疾病，病因尚不明確，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，癥狀反復(fù)發(fā)作，不斷進(jìn)展，且有終生難愈的特點(diǎn)[1]。起初，UC的治療目標(biāo)為“臨床癥狀緩解”，直至2015年，STRIDE國際共識建議將臨床和內(nèi)鏡緩解作為臨床實(shí)踐中的治療目標(biāo)。臨床緩解定義為直腸出血的緩解和腸道習(xí)慣的正?；?，并建議Mayo內(nèi)鏡評分（MES）≤1分為內(nèi)鏡下黏膜緩解。最近有專家提出“組織學(xué)愈合”可能會(huì)成為UC的最終治療目標(biāo)。2016年，F(xiàn)DA發(fā)布了UC臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指南草案，表示“僅對黏膜外觀進(jìn)行評估的內(nèi)鏡檢查不會(huì)支持黏膜愈合?！比绻麤]有有效的黏膜組織學(xué)評估，任何與內(nèi)鏡檢查結(jié)果相關(guān)的結(jié)論都將僅限于黏膜的內(nèi)鏡外觀，而沒有深入其本質(zhì)[2]。因此鼓勵(lì)胃腸專科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中積極評估UC患者的組織學(xué)炎癥。

Nancy指數(shù)（NI）是最新提出的組織學(xué)評分，在UC疾病活動(dòng)性的組織學(xué)評估缺乏金標(biāo)準(zhǔn)參考點(diǎn)的情況下，使用了全局視覺評估的方法（GVE）[3]。NI在評價(jià)UC黏膜愈合的價(jià)值及其應(yīng)用國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道，本文綜述如下。

一、UC組織學(xué)表現(xiàn)

UC的組織學(xué)改變表現(xiàn)出急性活動(dòng)和慢性化的特征，急性活動(dòng)期主要表現(xiàn)為隱窩上皮和隱窩腔內(nèi)的中性粒細(xì)胞浸潤，以及形成隱窩膿腫、糜爛和潰瘍，還包括固有層內(nèi)或隱窩上皮內(nèi)的大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。慢性病變包括隱窩破壞、隱窩結(jié)構(gòu)扭曲、黏膜萎縮、帕內(nèi)特細(xì)胞化生，以及典型的慢性炎性浸潤。固有層的嚴(yán)重慢性炎癥包括基底漿細(xì)胞增多、基底淋巴聚集和纖維化等[4]。炎癥變化具有持續(xù)性的特點(diǎn)，以遠(yuǎn)端最重，但也可能出現(xiàn)片狀炎癥，尤其是在治療后更容易出現(xiàn)局限性炎癥。UC的組織活動(dòng)性炎癥主要累及結(jié)直腸黏膜，但有時(shí)在嚴(yán)重病變時(shí)黏膜下層也可受累。以上組織學(xué)表現(xiàn)成為NI的理論依據(jù)。

二、NI的提出及驗(yàn)證過程

盡管國外已提出評估UC組織學(xué)活動(dòng)性的30種評分系統(tǒng)，但只有3個(gè)組織學(xué)指標(biāo)得到廣泛驗(yàn)證：Geboes指數(shù)（GS）、NI和Robarts組織學(xué)指數(shù)（RHI）[5]。GS的部分組織學(xué)項(xiàng)目可能會(huì)阻礙其在臨床實(shí)踐中的常規(guī)使用，反應(yīng)性能較差，臨床實(shí)用性較低。RHI是根據(jù)RAND共識提出的，盡管RHI的反應(yīng)性較好，但它需要對4個(gè)特征進(jìn)行評估才能得出一個(gè)總分?jǐn)?shù)，操作步驟較繁瑣，臨床應(yīng)用受限。NI是最新提出的組織學(xué)指標(biāo)，病理學(xué)家只需要評估UC患者腸道病變最嚴(yán)重區(qū)域的活組織檢查（活檢）標(biāo)本，即可得出相應(yīng)組織學(xué)等級。該指數(shù)臨床應(yīng)用簡單且具有組織代表性，這是在該指數(shù)提出后國際上反響強(qiáng)烈的重要原因。

提出NI的兩個(gè)階段是多元線性回歸和Bootstrap過程，目的是創(chuàng)建一個(gè)與GVE最匹配的組織學(xué)指數(shù)。第一階段通過多變量模型分析選擇了3個(gè)最能代表GVE的組織學(xué)項(xiàng)目：潰瘍、急性炎癥細(xì)胞浸潤和慢性炎癥細(xì)胞浸潤，并根據(jù)臨床相關(guān)性進(jìn)行簡化，每個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目得到0～4分計(jì)分范圍[6]。第二階段驗(yàn)證NI，驗(yàn)證結(jié)果：①NI的觀察者間可靠程度的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）為0.88（95%CI為0.82～0.92），說明該指數(shù)具有良好的觀察可信度;②NI與GS和GVE均有很好的相關(guān)性;③GS變化與NI變化具有較高的相關(guān)性（r=0.910），證明NI具有良好的反應(yīng)性能。驗(yàn)證結(jié)論：該指數(shù)可有效地評估UC的組織學(xué)活動(dòng)程度及嚴(yán)重程度，可用于臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)[6]。在4個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目中，“潰瘍和急性炎癥細(xì)胞浸潤”在觀察者內(nèi)和觀察者間的可靠性最好。Magro等[7]發(fā)現(xiàn)NI在預(yù)測組織學(xué)緩解和組織學(xué)活動(dòng)方面具有較高的靈敏度和特異度，而且和GS之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。由于NI具有更廣泛的適用性，并且與GS、RHI和糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）水平一致性較強(qiáng)，所以鼓勵(lì)臨床可系統(tǒng)地使用該指數(shù)來評估UC患者的組織學(xué)緩解和活動(dòng)。隨后Vipul等（2019年）也證明該指數(shù)具有很好的可靠性及反應(yīng)性能。

NI最大的優(yōu)點(diǎn)是它已經(jīng)過充分的驗(yàn)證，選定的3個(gè)組織學(xué)項(xiàng)目是從嚴(yán)格的方法過程中得出的。自從該指數(shù)被提出后，就被多次用于UC相關(guān)研究，盡管通常與其他指數(shù)聯(lián)系在一起進(jìn)行研究，比如GS。

三、NI的構(gòu)成及判定

2017年Mosli等發(fā)表了有關(guān)NI的構(gòu)成及判定，闡述了NI在臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中的具體評估方法，見圖1。

NI必須評估3個(gè)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。第1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是評估是否存在“黏膜潰瘍”（定義為結(jié)腸隱窩消失，代之以“未成熟”的肉芽組織或纖維蛋白膿性滲出物;僅有上皮剝離的存在不應(yīng)被認(rèn)為是潰瘍）?！皾儭睂?yīng)于NI的4級，相當(dāng)于嚴(yán)重的組織學(xué)活動(dòng)性病變。第2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是評估“急性炎癥細(xì)胞浸潤”，主要根據(jù)固有層或上皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞浸潤的程度（是否可以在顯微鏡高倍視野下明顯看到）分為輕度和中重度，并分別對應(yīng)NI2級和3級。第3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是評估“慢性炎癥細(xì)胞浸潤”，通過觀察固有層中的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度（細(xì)胞數(shù)量的增加程度）分為輕度和中重度，分別對應(yīng)NI的0級和1級。通過Nancy等級可以判斷UC患者的組織學(xué)是處于活動(dòng)期或緩解期，Nancy0～1級為組織學(xué)緩解期，Nancy2～4級為組織學(xué)活動(dòng)期[9]。

四、NI與內(nèi)鏡評分關(guān)系

UC患者的黏膜評估是近年熱議的話題，內(nèi)鏡評估在UC患者檢查和治療中具有重要作用，近些年一直在規(guī)范化內(nèi)鏡診療[10]。然而有研究表明在內(nèi)鏡下無活動(dòng)性病變的患者中仍然存在組織學(xué)活動(dòng)性病變，所以了解UC患者常用的內(nèi)鏡評分與組織學(xué)指數(shù)之間的關(guān)系是至關(guān)重要的[11]。先前已有很多學(xué)者研究組織學(xué)指數(shù)與內(nèi)鏡評分的關(guān)系，Lemmens等（2013年）分析131例UC患者的MES與GS、RHI相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)：MES與GI、RHI有中等相關(guān)性（r=0.482）。Stock等[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下活動(dòng)性和組織學(xué)活動(dòng)性評估一致性較低（κ=0.40），而內(nèi)鏡與組織學(xué)疾病嚴(yán)重程度的評估呈中等一致性（κ=0.54）。Shah等[13]在探討MES與NI、RHI、GS的關(guān)系時(shí)，得出結(jié)果：MES與GI、NI、RHI的相關(guān)系數(shù)僅為弱至中度（r值分別為0.381、0.389、0.442）;在內(nèi)鏡黏膜愈合的患者中，MES與GI、RHI的一致性系數(shù)較低（κ值分別為0.253、0.336），而MES與NI的一致性系數(shù)無顯著差異。然而，Irani等[14]在評估UC內(nèi)鏡下疾病嚴(yán)重指數(shù)（UCEIS評分）和RHI、NI的相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)UCEIS評分和RHI、NI之間有很強(qiáng)的相關(guān)性（r值分別為0.86、0.84）。UCEIS評分是近些年提出的內(nèi)鏡下評分，已經(jīng)過驗(yàn)證，它是一個(gè)更廣泛和有效的評分，這可能是該評分與RHI相關(guān)性比MES強(qiáng)的原因。以上表明，組織學(xué)和內(nèi)鏡活動(dòng)度的相關(guān)性及一致性較低，內(nèi)鏡下緩解并不能代表組織學(xué)緩解，顯然不能貿(mào)然將內(nèi)鏡下黏膜愈合作為UC的治療終點(diǎn)，UC的治療終點(diǎn)將會(huì)被不斷向前推進(jìn)。

五、NI與非侵入性標(biāo)志物

組織學(xué)評估需要侵入性內(nèi)鏡檢查和病理組織活檢，患病期間可能需要多次黏膜組織學(xué)評估，重癥或老年UC患者可能無法及時(shí)行內(nèi)鏡及病理活檢，甚至很多基層醫(yī)院內(nèi)鏡體系發(fā)展不健全，不能行病理組織學(xué)檢查，所以評估NI與非侵入性血清標(biāo)志物的關(guān)系是很關(guān)鍵的。傳統(tǒng)的生化指標(biāo)如CRP、ESR早期被用來評估UC疾病的活動(dòng)程度，但是兩者的靈敏度和特異度比較低。FC在評估UC疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度上具有較高靈敏度和特異度[15]。在組織學(xué)成為研究熱點(diǎn)的大前提下，探討NI與FC的關(guān)系并找到評估組織學(xué)活動(dòng)度的最佳分界值勢在必行。Walsh等[16]在研究FC與NI相關(guān)性時(shí)，得出結(jié)果：FC與NI有很強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.876），F(xiàn)C≥72μg/g提示該患者有組織活動(dòng)性炎癥，相當(dāng)于NI大于等于2級。Andrey等（2018年）發(fā)現(xiàn)FC與UCEIS評分、NI均有較好的相關(guān)性（r值分別為0.70、0.83）;且發(fā)現(xiàn)FC<180mg/g能代表內(nèi)鏡和組織學(xué)均緩解。Magro等[7]發(fā)現(xiàn)FC水平與NI之間存在中度相關(guān)性（r=0.481），且組織學(xué)緩解患者的FC水平低于無組織學(xué)緩解的患者。但是，因FC檢測價(jià)格昂貴，在臨床應(yīng)用仍受限，所以還需要大量的前瞻性研究探討其他靈敏度及特異度較高的非侵入性標(biāo)志物與組織學(xué)活動(dòng)度的關(guān)系。

六、NI與UC結(jié)直腸癌發(fā)生

UC是難治性、易復(fù)發(fā)、有癌變傾向的炎癥性腸病，研究表明UC相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生率較高，臨床上需要定期監(jiān)測[17]。Zenlea等（2016年）發(fā)現(xiàn)組織學(xué)愈合會(huì)降低UC患者的再住院率、降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和減少手術(shù)需求。有研究證明持續(xù)的組織學(xué)活動(dòng)會(huì)增加UC患者異型增生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。Kirchgesner等[19]在分析臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)因素與UC患者癌癥發(fā)生的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌相關(guān)的因素有原發(fā)性硬化性膽管炎、年齡以及隨訪期間的NI等級。組織活動(dòng)性炎癥和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系為UC患者的NI每增加1級，結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也就會(huì)隨之增加。該研究發(fā)現(xiàn)與內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度相比，NI所評估的組織學(xué)疾病活動(dòng)度可以更準(zhǔn)確地預(yù)測隨后發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[19]。如果組織學(xué)急性炎癥持續(xù)存在，那么結(jié)直腸癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加，這提示醫(yī)師在將來UC結(jié)直腸癌癥篩查的風(fēng)險(xiǎn)分層策略中，應(yīng)包括基于NI的組織學(xué)疾病活動(dòng)度的評估。這會(huì)為UC患者結(jié)直腸癌的隨訪監(jiān)測提供新的臨床指導(dǎo)。

七、NI與UC復(fù)發(fā)

UC是慢性復(fù)發(fā)性疾病，先前的研究主要集中于內(nèi)鏡下黏膜愈合與復(fù)發(fā)的關(guān)系，但最近有研究報(bào)道40%以上的內(nèi)鏡下黏膜正常的患者存在組織學(xué)活動(dòng)性病變，這提示我們內(nèi)鏡下活動(dòng)度并不總是與組織學(xué)活動(dòng)度相一致[20]。即使在內(nèi)鏡下黏膜正常的患者，持續(xù)的組織學(xué)活動(dòng)也會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。Bessissow等（2012年）研究發(fā)現(xiàn)，如果組織學(xué)提示急性炎癥浸潤，則在之后隨訪的1年內(nèi)UC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，如果基底漿細(xì)胞增多，那么預(yù)示著黏膜完全愈合的UC患者已經(jīng)再次復(fù)發(fā)。

NI可以確定UC患者是否具有活動(dòng)期組織學(xué)特征，如果將處于組織學(xué)活動(dòng)期的患者減少或停止治療，那么臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)很高。Wang等（2019年）發(fā)現(xiàn)MES為0分和組織學(xué)緩解（Nancy0～1級）的患者無復(fù)發(fā)生存期明顯延長。在多變量分析中，只有組織學(xué)活動(dòng)是未來臨床復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=4.36）。以上研究表明，組織學(xué)愈合與更好的臨床預(yù)后相關(guān)，組織學(xué)愈合將是比內(nèi)鏡下黏膜愈合更完美的治療目標(biāo)。

八、小結(jié)與展望

UC是特發(fā)性腸病，之前UC的治療重點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)臨床緩解，然而，無論在內(nèi)鏡下還是在組織學(xué)層面，潛在的組織學(xué)炎癥都可以在沒有臨床癥狀的情況下持續(xù)存在[5]。如果將組織學(xué)愈合作為臨床治療終點(diǎn)，那么UC患者的復(fù)發(fā)率可能是低之又低，而且隨后出現(xiàn)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大降低。筆者認(rèn)為，雖然目前使用NI來指導(dǎo)臨床治療決策仍然受到一定限制，但是該指數(shù)對于UC患者疾病活動(dòng)性的評估、治療效果和預(yù)后方面有很大的臨床價(jià)值，是一個(gè)很有前景的組織學(xué)指數(shù)。近年來組織學(xué)愈合受到廣泛關(guān)注，組織學(xué)愈合將會(huì)是一個(gè)不斷發(fā)展的概念，NI可能是推動(dòng)組織學(xué)愈合成為最終治療目標(biāo)的潛在工具。