張林，王喜紅，歐祥琴，唐閣

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是一組由于多種病因?qū)е碌哪I小球疾病中的臨床證候群，臨床主要表現(xiàn)是高脂血癥、高度水腫、低蛋白血癥及大量蛋白尿［1］，目前，其發(fā)病機制尚不明確，主要病理是腎小球濾過屏障損傷，研究發(fā)現(xiàn)，PNS與自身免疫功能紊亂和障礙有關(guān)，故糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等免疫抑制劑可治療PNS［2］，激素沖擊療法對該病的治療效果雖已得到大量研究實踐證實，但長期使用激素易增加各種并發(fā)癥的發(fā)生概率，如感染、股骨頭無菌性壞死等，甚至部分患者由于不耐受而中斷治療［3］。

中醫(yī)學(xué)無PNS的病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)與特征，可歸屬于“虛勞”“水腫”范疇。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證是PNS的主要證型［4－5］。脾腎陽虛，內(nèi)生寒飲，阻遏陽氣，水濕泛溢，故溫陽健脾利水是中醫(yī)學(xué)治療PNS重要方法之一。傳統(tǒng)中藥具有多靶點、多通路、多途徑的優(yōu)勢，可以增效減毒，減輕激素或者環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，真武湯對原發(fā)性腎病綜合征脾腎陽虛證有一定療效，但是單純中醫(yī)藥治療腎病綜合征顯效慢，一般主張與激素或環(huán)磷酰胺之類的細胞毒藥物聯(lián)合使用［6］。本研究觀察加味真武湯聯(lián)合西藥治療脾腎陽虛型PNS的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年11月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或病房治療，并且西醫(yī)診斷為PNS，中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證的患者68例，隨機分為試驗組和對照組各34例。為了避免假隨機事件的發(fā)生，首先根據(jù)患者從前到后的就診順序，先排列成1～68的數(shù)字，再使用隨機數(shù)字表法，使用office Excel 2013的Rand函數(shù)在68例患者中生成1～70之間的隨機數(shù)字，對隨機生成的數(shù)字進行降序排列，新生成的機選數(shù)據(jù)則為入組順序，排列在前34的是試驗組，后34的是對照組，對患者行單盲處理，數(shù)據(jù)處理者實行盲法。試驗組中，男16例，女18例；年齡19～68（48.85±14.79）歲；平均病程（33.00±51.05）個月；對照組中，男19例，女15例；年齡19～69（53.17±13.42）歲；平均病程（28.38±47.89）個月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：①大量蛋白尿［24小時尿蛋白定量（24－h(huán)our urinary protein quantity，24 hUPQ）≥3.5 g］；②低蛋白血癥［血清白蛋白（albumin，ALB）＜30 g·L－1］；③高度水腫；④高脂血癥。其中①②兩項為診斷必備項。

中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中PNS脾腎陽虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)［7］，其中主癥包括：浮腫、面色蒼白、肢冷畏寒；次癥包括：腰腿酸痛、神疲、納呆。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)符合PNS診斷；辨證為脾腎陽虛證；可以按時遵醫(yī)囑服藥，且沒有同時服用其他藥物或在其他醫(yī)院就診，受試者依從性良好；患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)；有狼瘡性腎病、紫癜性腎炎、高血壓腎病等其他繼發(fā)性腎病綜合征；合并肺、心、腦、肝等器質(zhì)性病變，有嚴(yán)重的感染、電解質(zhì)紊亂、原發(fā)性高脂血癥、糖尿病、甲狀腺功能異常等；對本研究已知藥物過敏。

1.5 治療方法對照組給予標(biāo)準(zhǔn)化激素療法和常規(guī)治療［6］。標(biāo)準(zhǔn)化激素療法：本治療方法分為3個階段。①治療階段：潑尼松（天津力生制藥股份有限公司，批號：H12020123），1 mg·（kg·d）－1，晨起頓服。4周內(nèi)若無治療效果，則增加劑量或更換其他制劑治療。治療階段多以8周為佳。②減藥階段：24 hUPQ＜0.5 g·d－1或陰性，每1周減量1次，每次減5 mg·d－1，減至20 mg·d－1時，每次減2.5 mg。在激素的減量過程中，如果24 hUPQ增加，恢復(fù)有效最低量，2周后24 hUPQ再次消失，再次進行減量，減至完全停藥。③維持階段：以半年至1年為宜，也可以長達數(shù)年。常規(guī)治療：①予低鹽（小于3 g·d－1）、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白（0.8 g·kg－1·d－1）飲食；②予降血脂、利尿消腫、抗血小板聚集等治療。

試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用加味真武湯治療，方藥組成：澤瀉25 g，豬苓20 g，白術(shù)25 g，桂枝15 g，附子片（先煎）10 g，白芍15 g，茯苓20 g，杜仲20 g，小茴香15 g，金櫻子25 g，芡實20 g，桑寄生20 g，生姜25 g。日1劑，加水1 500 mL，附子片先煎0.5 h后下其余藥物，共煮1.5 h，煎取至300 mL，分早晚2次飯后0.5 h溫服。

1.6 觀察指標(biāo)治療8周后，對兩組患者24 hUPQ、ALB、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、中醫(yī)癥狀積分情況進行比較。

中醫(yī)癥狀積分參照2002年的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］進行治療前后量化評分，評分細則如下。主要癥狀：（1）浮腫：①無；②晨起眼瞼水腫，或午后足腫，隱約可見；③眼瞼及雙下肢浮腫明顯；④全身水腫，按之凹陷。（2）畏寒肢冷：①無；②手足是有怕冷，不影響衣著；③經(jīng)常四肢怕冷，一般不明顯，夜晚可出現(xiàn)；④四肢畏寒，白天可出現(xiàn)，衣著較厚。（3）腰膝酸軟：①無；②腰膝酸軟，久坐或勞累后出現(xiàn)，休息后緩解；③腰膝酸軟明顯，活動后加重；④腰膝酸軟持續(xù)不能緩解，影響正?；顒印＃?）便溏：無，大便不成形，每日大便2～3次，每日大便4次以上，便溏稀。主要癥狀中①②③④所對應(yīng)的分值分別為0分、2分、4分、6分。次要癥狀：（1）：納呆食少：①無；②食欲欠佳，食量減少不超過1／4；③食欲不振，食量減少1／2～1／4；④食欲差，食量減少超過1／2。（2）性欲減退或月經(jīng)不調(diào)：①無；②性欲降低，偶有月經(jīng)不調(diào)；③偶有性要求，常見月經(jīng)不調(diào)；④陽痿，遺精，不孕不育，閉經(jīng)。次要癥狀中①②③④所對應(yīng)的分值分別為0分、1分、2分、3分。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：浮腫、腰膝酸軟、畏寒、便溏癥狀、體征基本消失或消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥95%；顯效：浮腫、腰膝酸軟、畏寒、便溏癥狀、體征較治療前明顯改善，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%，且＜95%；有效：浮腫、腰膝酸軟、畏寒、便溏癥狀、體征較治療前有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%，且＜70%；無效：浮腫、腰膝酸軟、畏寒、便溏癥狀、體征較治療前無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，癥狀積分減少＜30%［8］。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用IBM SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較滿足正態(tài)分布采用兩獨立樣本t檢驗，同組內(nèi)治療前后比較，滿足正態(tài)分布采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較使用χ2檢驗，不滿足正態(tài)分布的計量資料和等級資料用Mann－Whitney U秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PNS患者治療前后24 hUPQ、ALB、TG、中醫(yī)癥狀積分比較具體結(jié)果見表1。

表1 兩組PNS患者治療前后24 hUPQ、ALB、TG、中醫(yī)癥狀積分比較 （±s）

表1 兩組PNS患者治療前后24 hUPQ、ALB、TG、中醫(yī)癥狀積分比較 （±s）

注：與本組治療前比較，＃P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 n 時間 24 hUPQ／g ALB（ρ／g·L－1） TC（c／mmol·L－1） 中醫(yī)癥狀積分／分對照組 34 治療前7.16±3.88 20.24±4.81 8.23±2.69 22.97±2.77 34 治療后 4.97±2.23＃ 21.93±4.99＃ 7.16±2.67＃ 12.59±8.66＃試驗組 34 治療前 8.27±4.30 22.54±5.30 9.97±4.68 22.74±3.16 34 治療后 3.81±3.07＃* 27.44±4.95＃* 6.76±1.79＃* 10.39±8.56＃*

2.2 兩組PNS患者臨床療效比較具體結(jié)果見表2。

表2 兩組PNS患者臨床療效比較 例

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較整個治療過程中，兩組均無脫落病例，對兩組進行1月的隨訪，對照組出現(xiàn)11例（32.3%）不良反應(yīng)，其中，胃痛胃脹5例，腹瀉2例，上呼吸道感染3例，泌尿道感染1例；試驗組出現(xiàn)4例（11.8%）不良反應(yīng)，胃痛胃脹3例，上呼吸道感染1例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。雖然隨訪過程中試驗組的不良反應(yīng)少于對照組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究尚不能得出加味真武湯聯(lián)合常規(guī)西藥的安全性優(yōu)于常規(guī)西藥的結(jié)論，本研究認(rèn)為，加味真武湯臨床的安全性還需更多大樣本、多中心的隨機對照試驗進行驗證。

3 討論

PNS是由于腎小球濾過膜屏障受損，血漿白蛋白從尿液中丟失而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。PNS常見并發(fā)癥有感染［9］、血栓栓塞事件［10］、急性腎功能衰竭［11］，其主要機制是免疫介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致的腎臟損傷［12］。近年來，PNS發(fā)病率逐年上升［13］。西藥多用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A之類的細胞毒藥物治療。目前，激素作為一線藥物用于治療PNS。免疫抑制劑的應(yīng)用是細胞毒藥物治療的關(guān)鍵，包括環(huán)孢素A、環(huán)磷酞胺、嗎替麥考酚酯等，這些藥物是針對免疫反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)，特異性激活或抑制機體免疫反應(yīng)，減輕腎小球損傷。但藥物相關(guān)不良反應(yīng)明顯［14－15］，長期激素使用不僅達不到控制疾病的作用，反而會使治療難度再次增加［16］，而且部分患者治療效果不佳［17］，糖皮質(zhì)激素在中醫(yī)學(xué)里可歸為辛燥之品，久服容易耗傷陰津，助陽化熱，可通過偏涼性中藥減其溫燥之性，阻止陰液耗傷和火熱上炎［18］。PNS病情纏綿，容易復(fù)發(fā)，尤其是在停用激素或者減量時復(fù)發(fā)率高，中醫(yī)藥具有多靶點、多通路的優(yōu)勢，能夠很好得到控制或者治療PNS，尤其是對于難治性PNS、激素撤減癥狀反跳、藥物不良反應(yīng)等方面具有很好的臨床療效［19］。

中醫(yī)學(xué)沒有PNS的病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)和特征歸屬于“水腫”“虛勞”“尿濁”范疇。相關(guān)記載最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，稱其為“水”，如《素問·水熱穴論》曰：“腎汗出，逢于風(fēng)，內(nèi)不得入臟腑，外不得越肌膚，……名曰風(fēng)水?！盤NS中醫(yī)病機是肺脾腎虛衰，肺腎虛衰則不能行水，脾虛不能布水，水液代謝失常，久病入絡(luò)則血瘀氣滯，一派本虛標(biāo)實的特點［20］。脾腎肺三臟俱虛、水停血瘀是PNS的基本病機。脾腎虛衰則水濕內(nèi)生。濕邪易阻脾陽、損傷腎陽，因而溫陽活血利水是治療PNS的關(guān)鍵［21］。

真武湯是張仲景溫陽利水的代表方，現(xiàn)收錄于國家中醫(yī)藥管理局2018年發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》?！秱摗け嫔訇幉∶}證并治》云：“少陰病，二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，……真武湯主之?！北狙芯渴褂玫闹兴幐阶油ㄐ惺?jīng)脈，走且不守，可補心脾腎三臟陽氣；生姜、白術(shù)溫中行水；豬苓、茯苓、澤瀉健脾利水滲濕，消除水腫；白芍養(yǎng)血滋陰，利小便而行水、消血化積，利水而不傷陰，加上桂枝和小茴香溫陽化氣，兼暖后天脾臟，水得溫則化，脾喜溫則運；金櫻子、芡實、桑寄生補腎填精，固腎回元?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，真武湯具有利尿強心、降脂抗氧化、平衡水液代謝和改善腎功能等功效［22］。真武湯還廣泛應(yīng)用于辨治水腫、心悸、腹痛、眩暈、痰飲、消渴等中醫(yī)病證，以及肺源性心臟病、充血性心力衰竭、支氣管哮喘、肝硬化腹水、慢性腎小球腎炎前列腺增生、腎病綜合征、美尼爾氏綜合癥等西醫(yī)疾病，這些更能闡述真武湯“異病同治”的原理。

在PNS的相關(guān)研究中，真武湯改善腎陽虛水腫大鼠腎功能，其機制可能與抑制IL－17介導(dǎo)的足細胞凋亡有關(guān)［23］。真武湯可以通過調(diào)節(jié)腎小管水通道蛋白AQP1、AQP2的表達，改善水鈉潴留狀態(tài)［24］?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，真武湯能減輕腎臟氧化應(yīng)激的損傷，增強nephrin與podocin蛋白基因的表達，改善腎臟濾過功能［25］。在一定范圍內(nèi)，高劑量的附子對腎病綜合征大鼠療效更為顯著［26］，但是安全性還需要關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白是PNS復(fù)發(fā)的危險因素［27］。激素使用史是并發(fā)血栓栓塞的危險因素，24小時尿蛋白既是PNS并發(fā)尿路感染的危險因素，又是并發(fā)血栓栓塞的危險因素［28］。韓成全運用真武湯聯(lián)合西藥治療腎病綜合征，治療組有效率93.75%，對照組有效率77.08%，比較24小時尿蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、尿素氮的變化情況，治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.05），其認(rèn)為真武湯聯(lián)合西藥治療腎病綜合征療效優(yōu)于單純使用西藥［29］，得出的結(jié)論與本研究一致。除此之外，本研究結(jié)論與楊忠華［30］的結(jié)論也是一致。一項系統(tǒng)評價納入了10篇隨機對照試驗，研究真武湯治療原發(fā)性腎病綜合征，發(fā)現(xiàn)真武湯聯(lián)合西藥的治療效果優(yōu)于單純使用西藥，從臨床有效率、24 hUPQ、ALB、TC、TG、SCR來比較，真武湯組療效顯著［31］。

綜上所述，真武湯聯(lián)合西藥治療原發(fā)性腎病綜合征脾腎陽虛證臨床療效顯著，在24 hUPQ、ALB、TG、中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于單獨使用西藥，可以很好地改善臨床癥狀和體征。