蔡興炎，李枝錦，林力森，馮永鋒，黃 律

(1. 海口市中醫(yī)醫(yī)院，海南 ?？?570216；2. 海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570000)

潰瘍性結(jié)腸炎是一類病因尚未明確的發(fā)生于直腸和結(jié)腸部位的慢性非特異性炎性病變，病變范圍主要局限于大腸黏膜及其下層，也可延伸至全直腸及末端回腸。本病在臨床上主要表現(xiàn)為黏液膿血便、腹瀉、腹痛等，1/4以上的患者還會出現(xiàn)皮膚損害、周圍關(guān)節(jié)炎、肝功能異常等腸外癥狀，甚至?xí)葑兂赡c穿孔、腸出血、腸癌等嚴(yán)重疾病。既往臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的目標(biāo)主要是誘導(dǎo)癥狀緩解并維持治療，近些年來逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腸黏膜愈合，降低手術(shù)率，減少惡變風(fēng)險，積極預(yù)防并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量[1]。當(dāng)前西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎以氨基水楊酸制劑為主，若病情控制不佳則聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，雖能緩解臨床癥狀，但需長期服用以維持治療，大大加重了肝腎負(fù)擔(dān)，且停藥后病情極易復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎具有獨特的優(yōu)勢，基礎(chǔ)研究證實，中藥復(fù)方、中藥成分或單味中藥具有抗自由基損傷、調(diào)節(jié)腸道免疫力、抗炎、抑制血液高凝狀態(tài)以及保護(hù)腸黏膜屏障功能等作用[2]。鑒于潰瘍性結(jié)腸炎病因復(fù)雜、病程綿長、臨床易復(fù)發(fā)及治療難度大等特點，采用中西醫(yī)結(jié)合治療在提高臨床療效、維持長期緩解、減輕毒副作用及降低復(fù)發(fā)率等方面能夠取得更顯著的效果。本研究以中醫(yī)辨證治療思想為指導(dǎo)，觀察了自擬愈腸止痢方聯(lián)合常規(guī)西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效，并嘗試探討可能的作用機(jī)制，為臨床后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018 年·北京)》[3]中潰瘍性結(jié)腸炎規(guī)定：①臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)作的黏液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重，病程在4～6周以上，可出現(xiàn)不同程度的腸外癥狀；②結(jié)腸鏡檢查可見病變由直腸開始，呈現(xiàn)彌漫性和連續(xù)性的分布；③若有存疑，可進(jìn)一步結(jié)合病理組織學(xué)檢查。中醫(yī)診斷符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017 年)》[4]，辨證為大腸濕熱證：主癥為黏液膿血便，持續(xù)發(fā)作的腹瀉伴腹痛，里急后重；次癥為口苦，口干，身熱不揚(yáng)，肛門灼熱，小便赤短；舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述潰瘍性結(jié)腸炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和“大腸濕熱證”中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70周歲，潰瘍性結(jié)腸炎處于活動期，病情分級為輕度和中度，Sutherland疾病活動指數(shù)(DAI)評分3～10分，患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 潰瘍性結(jié)腸炎活動期病情分級為重度患者，急性爆發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎處于緩解期患者，合并感染性腸道疾病者，合并腸道局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、腸癌等腸道疾病者，合并心腦肺功能異常、肝腎功能障礙、凝血系統(tǒng)疾患及造血系統(tǒng)疾病患者，對本研究用藥存在變態(tài)反應(yīng)者，妊娠期婦女、哺乳期婦女及精神病患者。

1.4一般資料 選擇2019年6月—2020年5月海口市中醫(yī)院及海南省中醫(yī)院收治的活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者82例，隨機(jī)將入選患者分為2組：觀察組41例，男26例，女15例；年齡19～68(40.2±6.3)歲；病程(3.3±0.6)年(8個月～7年)；病情分級：輕度18例，中度23例；病灶：左半結(jié)腸26例，直腸9例，全結(jié)腸6例。對照組41例，男28例，女13例；年齡21～67(40.5±6.1)歲；病程(3.2±0.5)年(6個月～7年)；病情分級：輕度17例，中度24例；病灶：左半結(jié)腸27例，直腸10例，全結(jié)腸4例。2組患者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會的審核。

1.5治療方法 2組入院后均積極糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，戒煙戒酒，禁止食用辛辣刺激食品，改善營養(yǎng)狀態(tài)。對照組給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g)治療，每次口服1.0 g，每日4次。觀察組在美沙拉嗪治療同時，給予自擬愈腸止痢方治療，藥物組成：白術(shù)、赤石脂各20 g，白頭翁、黃芩、馬齒莧、椿根皮各15 g，黃柏、黃連各10 g。每日1劑，每劑水煎400 mL，分早晚兩次溫服，根據(jù)每次隨訪病情變化適當(dāng)加減用藥。2組治療時間均為4周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定的中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前后膿血便、腹瀉腹痛等癥狀進(jìn)行量化評分，按照癥狀由輕至重分別記0～3分，以0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。

1.6.2DAI評分 根據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[6]制定的DAI評分標(biāo)準(zhǔn)對患者腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師評估病情等疾病進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行評估，以正?；驘o癥狀記0 分，輕度癥狀記1分，中度癥狀記2分，重度癥狀記3分。

1.6.3腸鏡病理評估 采用Baron 評分評估患者治療前后腸鏡檢查結(jié)果，以腸黏膜血管紋理清晰、未出現(xiàn)接觸性出血或自發(fā)性出血記0分，以腸黏膜存在病理性損傷但未見出血點記1分，以腸黏膜伴有自發(fā)性出血和重度接觸性出血記2分，以腸道黏膜存在明顯潰瘍和自發(fā)性出血記3分。

1.6.4黏膜愈合狀況 采用Geboes指數(shù)對患者黏膜愈合狀況進(jìn)行評估，以上皮結(jié)構(gòu)無明顯變化記0分，上皮結(jié)構(gòu)出現(xiàn)慢性炎性細(xì)胞浸潤記1分，上皮結(jié)構(gòu)的中性或和嗜酸性細(xì)胞出現(xiàn)明顯增多記2分，上皮層結(jié)構(gòu)中性粒細(xì)胞增多，發(fā)生隱窩受累記3分，上皮層結(jié)構(gòu)出現(xiàn)粒細(xì)胞浸潤，隱窩出現(xiàn)明顯減少或破壞記4分，上皮結(jié)構(gòu)出現(xiàn)糜爛或潰瘍記5分。

1.6.5腸黏膜屏障功能指標(biāo) 采集患者治療前后空腹外周靜脈血5 mL，經(jīng)離心等相關(guān)處理后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清二胺氧化酶水平，使用分光光度計檢測血清D-乳酸水平，使用恒溫酶標(biāo)儀檢測血清細(xì)菌內(nèi)毒素水平，以上檢測均由專業(yè)醫(yī)師按照操作說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.6.6臨床療效 參照文獻(xiàn)[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，以患者治療后臨床癥狀完全消除，腸鏡復(fù)查顯示黏膜病變大部分消失，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少95%以上為完全緩解；以患者治療后臨床主要癥狀顯著改善，腸鏡復(fù)查顯示黏膜病變顯著改善，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少70%～95%為顯效；以患者治療后臨床主要癥狀和腸鏡復(fù)查顯示黏膜病變有改善，主要癥狀及腸黏膜病變活動指數(shù)總分減少30%～70%為有效；以患者治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡復(fù)檢均無改善，甚至出現(xiàn)加重，主要癥狀和腸黏膜病變活動指數(shù)總分值減少不足30%為無效。完全緩解+ 顯效+ 有效=總有效。

1.6.7藥物安全性 觀察患者治療前后三大常規(guī)(血、尿、便常規(guī))、肝功能、腎功能、血壓、心電圖的變化情況，并記錄用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分和DAI評分比較與治療前比較，治療后2組中醫(yī)癥狀積分和DAI評分均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組中醫(yī)癥狀積分和DAI評分降低更為明顯(P均<0.05)。見表1。

表1 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分和DAI評分比較 分)

2.22組治療前后腸鏡病理和黏膜愈合狀況比較與治療前比較，治療后2組Banon評分和Geboes 指數(shù)評分均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組Banon評分和Geboes 指數(shù)評分降低更為明顯(P均<0.05)。見表2。

表2 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸鏡病理和黏膜愈合狀況比較分)

2.32組患者腸屏障功能指標(biāo)比較 與治療前比較， 2 組治療后二胺氧化酶、D-乳酸、細(xì)菌內(nèi)毒素水平均明顯降低(P均<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組二胺氧化酶、D-乳酸、細(xì)菌內(nèi)毒素水平降低更為明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸黏膜屏蔽功能指標(biāo)比較

2.42組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.52組藥物治療安全性比較 2組治療前后三大常規(guī)(血、尿、便常規(guī))、肝功能、腎功能、血壓、心電圖均無異常變化，用藥期間也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎病因十分復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為其是在遺傳、免疫、心理、環(huán)境等多種因素的共同作用影響下，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障功能，引起腸黏膜潰瘍而發(fā)病[8]。正常生理狀態(tài)下，腸黏膜屏障能夠有效防御外界致病菌侵犯腸道，但當(dāng)腸黏膜屏障受損后，外界致病物質(zhì)和腸道內(nèi)菌群透過腸黏膜移至腸黏膜上皮組織中，引起腸道炎癥損傷，形成局部潰瘍，可見腸黏膜屏障損傷是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生的重要病理機(jī)制。D-乳酸是腸道細(xì)菌的代謝物，腸屏障功能完好無損時，D-乳酸與腸道細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o法進(jìn)入血液中，但當(dāng)腸黏膜受損后，腸道通透性增高，腸道內(nèi)D-乳酸和細(xì)菌內(nèi)毒素大量釋放入血，導(dǎo)致血液中二者水平顯著升高。二胺氧化酶是一種細(xì)胞內(nèi)酶，主要存在于小腸黏膜及腸道纖毛上皮細(xì)胞中，在腸黏膜屏障的保護(hù)作用下，血液中二胺氧化酶水平較低，但當(dāng)腸黏膜受到損傷后，血液中二胺氧化酶表達(dá)水平會出現(xiàn)明顯升高[9]。劉海等[10]研究表明，血液中D-乳酸、二胺氧化酶及細(xì)菌內(nèi)毒素水平變化與腸黏膜病理改變有著密切的聯(lián)系，檢測這三項指標(biāo)有助于判斷腸黏膜屏障功能受損情況。

美沙拉嗪是目前西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物，其能夠有效緩解黏液膿血便、腹瀉、腹痛等局部癥狀，同時該藥物具有一定的抗炎活性，能夠抑制炎性物質(zhì)對腸黏膜的侵害，促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，但美沙拉嗪需長期服用以維持長期緩解，易損傷患者肝腎功能。

潰瘍性結(jié)腸炎表現(xiàn)出的黏液膿血便、腹痛、反復(fù)腹瀉等癥狀可歸屬中醫(yī)“休息痢”“久痢”“腸癖”范疇。其主要病因是感受外邪(主要指濕熱之邪)，導(dǎo)致臟腑氣血陰陽失和，濕熱壅滯腸道，與氣血搏結(jié)，導(dǎo)致腸道脂膜受損，血敗肉腐化為膿血，內(nèi)潰成瘍，形成潰瘍性結(jié)腸炎。本病屬腸道病變，與胃脾關(guān)系密切，脾虛為本，濕熱為標(biāo)，本虛與標(biāo)實纏綿反復(fù)，導(dǎo)致疾病難愈。本研究筆者根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的病機(jī)特點，以健脾燥濕、清熱解毒為主要原則，并結(jié)合本病活動期膿血便的特點輔以生肌止血，自擬愈腸止痢湯。方中白頭翁為君藥，其性味寒、苦，能有效清除壅滯于腸道內(nèi)的濕熱之毒。黃柏、黃芩、黃連、馬齒莧、椿根皮用作臣藥，黃柏、黃芩、黃連均屬苦寒之藥，苦可燥濕，寒可清熱，三藥合用，能顯著增強(qiáng)清熱燥濕、解毒瀉火之功。其中黃連、黃柏與君藥白頭翁是白頭翁湯的重要組成，該方劑是中醫(yī)清熱劑的代表，有解毒清熱、涼血止痢之效。椿根皮清熱燥濕、止血止瀉；馬齒莧解毒清熱、止血涼血，是中醫(yī)治痢疾的要藥。白術(shù)、赤石脂用作佐使，白術(shù)健脾益氣、利水燥濕；赤石脂澀腸固脫、生肌斂瘡，常用于大便帶血、久痢久瀉之病證。全方共奏健脾燥濕、清熱解毒、生肌止血之功，標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)并用，能夠抑制病情發(fā)展，促進(jìn)疾病向愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白頭翁中三萜皂苷成分對腸道中的病毒和大腸桿菌具有明顯的抑制作用，另外白頭翁還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫力等作用[11]；黃連中小檗堿成分能有效抑制多種急性和慢性炎癥反應(yīng)，對病毒性腸炎患者發(fā)熱、腹痛、嘔吐、腹瀉等多種癥狀具有緩解作用，另外黃連還具有廣泛的抑菌活性[12]；黃芩具有良好的抗炎、抑菌、抗病毒、解熱、止血、抗寄生蟲及雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等活性[13]；椿根皮能夠通過解熱、抑菌、抗炎、抗病毒等機(jī)制對結(jié)腸炎發(fā)揮治療作用[14]；馬齒莧對大腸桿菌和痢疾桿菌具有良好的抑制作用，其還有顯著的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，能夠提高腸道免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)癥狀積分、DAI評分、Banon評分、Geboes 指數(shù)評分及血清二胺氧化酶、D-乳酸、細(xì)菌內(nèi)毒素水平改善程度均明顯優(yōu)于對照組，且治療總有效率明顯高于對照組，2組均未見明顯不良反應(yīng)。提示自擬愈腸止痢湯聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，能夠促進(jìn)腸黏膜愈合，有助于延緩疾病進(jìn)展，治療機(jī)制可能與保護(hù)腸黏膜屏障功能有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。