唐春艷，鄧姍

(1.北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院，北京 101300；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例摘要

患者M(jìn)，女，44歲，G5P0，因“繼發(fā)不孕1年余，不良孕產(chǎn)史5次”就診于北京協(xié)和醫(yī)院。

平素月經(jīng)規(guī)律，6～8 d/26～30 d，量中，痛經(jīng)視覺模擬評分(VAS)=3～4分，無需服藥；丈夫精液參數(shù)正常。自2016～2019年(40～43歲年間)自然妊娠5次，其中3次胚胎停育(兩次有胎心)、2次生化妊娠，絨毛染色體未見異常；夫妻雙方染色體正常。2019年11月(當(dāng)時43周歲)因繼發(fā)不孕于我院生殖中心行IVF，獲卵2個，新鮮胚胎移植未孕，無凍胚。助孕前評估早卵泡期FSH 10.83 U/L、E290.29 pmol/L、AMH 0.82 ng/ml；基礎(chǔ)體溫(BBT)雙相，超聲監(jiān)測有排卵；造影術(shù)提示雙輸卵管通暢；子宮多發(fā)肌瘤，最大1.3 cm×1.1 cm。擬行宮腹腔鏡手術(shù)。

既往史：2014年行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)。2015年曾因不孕行宮腹腔鏡檢查+通液+子宮肌瘤剔除+盆腔粘連松解術(shù)+宮腔息肉切除術(shù)，術(shù)中見盆腔廣泛膜狀粘連，左側(cè)輸卵管通暢，右側(cè)自根部不通，加壓亦未見美蘭溢出。2015年發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退，現(xiàn)每天口服優(yōu)甲樂半片，定期復(fù)查甲狀腺功能正常。

入院后根據(jù)患者監(jiān)測的BBT普遍偏高，多次超過37.2℃(圖1)，懷疑有結(jié)核感染，追問病史陰性；完善結(jié)核菌素試驗(PPD)硬結(jié)20 mm×20 mm，無水泡；C反應(yīng)蛋白(超敏)17.30 mg/L(正常值小于3 mg/L)；結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(T-SPOT.TB)ESAT-6 1148 SFC/106MC(正常范圍<24)、CFP-10 1 384 SFC/106MC(正常范圍<24)；TB細(xì)胞亞群CD4/CD8 0.86(正常值0.95～2.13)；血沉(ESR)18 mm/h，降鈣素(PCT)<1.5 pg/ml。子宮內(nèi)膜活檢熒光法抗酸染色陰性，(子宮內(nèi)膜)結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性，非結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA陰性，分枝桿菌培養(yǎng)陰性，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性(45 d)。考慮結(jié)核感染暫緩宮腹腔鏡手術(shù)出院。

監(jiān)測4個周期。無論有無雙相改變，基礎(chǔ)體溫普遍偏高，增殖期在36.6℃上下，黃體期最高可達(dá)到37.6℃

院外隨診：近兩個月因發(fā)現(xiàn)左肺上葉磨玻璃影結(jié)節(jié)，多次復(fù)查肺CT，結(jié)節(jié)6～8 mm，內(nèi)可見小血管包繞征，惡性不除外，建議觀察隨診。同時可見肝內(nèi)、脾臟邊緣、腸間及子宮周圍點條狀高密度影，考慮為散在鈣化灶。經(jīng)多科、多院就診，考慮結(jié)核菌感染，但病灶位置不明確，雖屬隱匿性結(jié)核，但均建議行抗癆治療?；颊呱髲娏遥挲g較大、卵巢儲備功能亦不佳，希望暫緩抗結(jié)核治療，而能盡早取卵。

病例警示

一、結(jié)核對輔助生育患者影響的現(xiàn)有證據(jù)

1996年一篇回顧性病例對照研究表明[1]，同樣是輸卵管因素行IVF-ET，24例生殖道結(jié)核患者總計44個IVF-ET周期的妊娠結(jié)局與274例對照組相比，月經(jīng)周期第3天的FSH水平更高(11.6 vs.7.7 U/L，P<0.001)，E2峰值更低(3 126.84 vs.4 187.47 pmol/L，P<0.05)，而需要刺激的天數(shù)更長(10.3 vs.7.5 d，P<0.01)，獲卵數(shù)(5.8 vs.7.7)和可移植的胚胎數(shù)(2.0 vs.2.9)更少，最終臨床妊娠率更低(9.1% vs.21.3%)，而自然流產(chǎn)率更高(75% vs.19.2%)。這些結(jié)果提示因生殖道結(jié)核導(dǎo)致輸卵管性不孕患者即便沒有顯性的臨床癥狀，仍然屬于IVF-ET中預(yù)后相對不良的一組人群。

而顯性的臨床結(jié)核最常累及肺臟，表現(xiàn)為發(fā)熱(可為高熱，弛張熱或低熱)和咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀，實驗室可通過血常規(guī)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、結(jié)核菌素純化蛋白衍生物(PPD)、T-SPOT.TB、抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)、胸部CT等予以排查。活動性結(jié)核對已妊娠的孕婦影響較大，多導(dǎo)致流產(chǎn)。

2015年，盛京醫(yī)院對其生殖中心16 625例IVF-ET病例進(jìn)行回顧性分析，其中7 481例成功受孕，在這些孕婦中有6名患者在妊娠早-中期并發(fā)粟粒性肺結(jié)核[2]，其中5例自然流產(chǎn)、1例人工流產(chǎn)。此6例患者平均年齡32.2歲(29～39歲)，不孕時間3～14年，IVF-ET前均為雙側(cè)輸卵管阻塞。粟粒性結(jié)核的發(fā)病孕周為5～26周，發(fā)病至確診時間10～32 d，平均15.3 d。以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，其次為進(jìn)行性加重腹瀉、咳嗽和黃痰，出血或盜汗，無陰道出血和頭痛。雙肺可聞及濕羅音。血氣分析顯示4例低氧血癥、2例呼吸衰竭；3例血常規(guī)顯示白細(xì)胞計數(shù)升高，而6例均顯示中性粒細(xì)胞百分比升高，5例血紅蛋白水平略有下降；ESR、CRP、肺炎支原體(MP)抗體滴度升高；PPD和痰液的耐酸涂片試驗均為陰性；1例痰中結(jié)核球蛋白聚合酶鏈反應(yīng)陽性；2例T-SPOT.TB陽性。所有患者肺CT均顯示彌漫性粟粒樣浸潤，大小均勻，分布廣泛。1例患者頭痛經(jīng)腰椎穿刺腦脊液確診為結(jié)核性腦膜炎。

浙江醫(yī)學(xué)院也報道了6例類似的病例[3]：6例患者中原發(fā)性不孕5例、繼發(fā)性不孕1例，年齡27～37歲，不孕時間1～11年；l例既往有結(jié)核性胸膜炎，l例腹腔鏡手術(shù)診斷盆腔結(jié)核；3例進(jìn)行腹腔鏡或開腹手術(shù)，術(shù)中見盆腔粘連，分離粘連并行輸卵管整形術(shù)。子宮輸卵管碘油造影(HSG)均提示輸卵管阻塞。急性肺結(jié)核4例發(fā)生于促排卵胚胎移植周期，2例發(fā)生于凍融胚胎移植周期。移植后42～62 d(平均53.2 d)以程度不同的低熱為首發(fā)癥狀，繼而發(fā)展為高熱或弛張熱，伴有輕微咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀。6例的血常規(guī)均正常，ESR僅2例升高，PPD試驗l例陰性。胸部X線檢查均顯示雙肺粟粒狀病灶或片狀高密度影，l例在發(fā)病7 d時未見X線胸片異常，1周后復(fù)查發(fā)現(xiàn)粟粒性肺結(jié)核。此組患者從發(fā)病到確診時間為13～32 d，平均9.7 d，其中1例因拒絕X線檢查而延遲至發(fā)病后32 d才得以診斷。全部患者均自然流產(chǎn)。

二、妊娠對結(jié)核病的負(fù)面影響

人體免疫是一個復(fù)雜的、相互作用的反應(yīng)系統(tǒng)，可分為非特異性和特異性機制。在妊娠期間，非特異性免疫機制增強，而某些免疫機制被抑制，以維持對胎兒同種異體移植物的耐受性，同時保留先天性和適應(yīng)性免疫機制，以保護(hù)機體免受病原微生物的侵害。妊娠期間T細(xì)胞功能下降，包括T細(xì)胞數(shù)量減少、輔助細(xì)胞比率的變化和天然CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生輔助性T細(xì)胞1(Th1)和輔助性T細(xì)胞2(Th2)型細(xì)胞因子的能力降低，進(jìn)而使孕婦容易被結(jié)核感染或潛伏的結(jié)核重新被激活。

促排卵和胚胎移植后，體內(nèi)雌激素水平是非孕期雌激素的30～50倍，孕激素水平也數(shù)倍甚至數(shù)十倍升高，而雌激素有利于結(jié)核分枝桿菌繁殖。體外實驗結(jié)果表明，雌、孕激素以劑量依賴方式對T淋巴細(xì)胞有直接抑制作用，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。由于高水平的雌、孕激素會抑制細(xì)胞免疫，因此IVF-ET后高水平的激素內(nèi)環(huán)境可能是促使?jié)撛诮Y(jié)核進(jìn)展的因素之一。已有研究表明，孕婦結(jié)核病發(fā)生率是非孕婦的3倍，妊娠或分娩會增加結(jié)核活動危險，也可以誘導(dǎo)粟粒性肺結(jié)核。妊娠后體內(nèi)的激素水平升高，包括HCG的升高也可抑制淋巴細(xì)胞免疫功能，使孕婦免疫力下降，造成其對結(jié)核桿菌易感或使體內(nèi)潛伏病灶復(fù)發(fā)，同時妊娠期血容量從6～8周開始逐漸增加30%～45%，各臟器血液灌注量增多，微血管通透性增加，該生理變化有利于結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入血液發(fā)生血行播散[3]。

生殖器結(jié)核是世界范圍內(nèi)不孕的非少見原因，尤其是在發(fā)展中國家。文獻(xiàn)報道自2005年世界衛(wèi)生組織(WHO)報告了超過500萬新的肺結(jié)核病例，90%以上的病例來自發(fā)展中國家[4]。我國是世界上人口最多的發(fā)展中國家，結(jié)核病的防控意識不容松懈。隨著輔助生殖技術(shù)的普及，越來越多的不孕癥患者通過IVF-ET受孕，其中輸卵管不通的病例又占較大比例，可能均應(yīng)視為篩查結(jié)核的高危人群。誠然，結(jié)核性輸卵管阻塞在輸卵管因素不孕中并不占多數(shù)，我們可以通過流行病學(xué)史的詢問，HSG影像學(xué)特征(如雙側(cè)不通，鉛絲、串珠樣改變)等予以初步鑒別，更準(zhǔn)確地則是病原體的分離和腹腔鏡下的手術(shù)病理診斷，另外也可借助結(jié)核聚合酶鏈反應(yīng)試驗(Xpert試驗)以及T-SPOT.TB等檢測方法予以排查。從這一角度來說，不孕患者在施行輔助生育技術(shù)之前進(jìn)行必要的腹腔鏡評估也是有益的。

結(jié)核菌的檢出率低，即便是已經(jīng)發(fā)熱、出現(xiàn)呼吸道癥狀，且CT陽性的粟粒性肺結(jié)核病例，行纖維支氣管鏡肺泡灌洗液(BALF)也不一定能發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)可能需要近一個月才能有陽性結(jié)果，說明診斷還是存在困難。而生殖道結(jié)核往往更加隱匿，如本文討論的病例，除BBT偏高外，無其他癥狀和體征，從強烈的生育需求角度，急于再次取卵。而經(jīng)過此次文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，我們認(rèn)識到先診斷和治療結(jié)核的重要性，否則在妊娠期間發(fā)生流產(chǎn)、結(jié)核的傳播及復(fù)發(fā)則更事與愿違、得不償失了。