陳平平，張震生，鄭進(jìn)方，武金才，唐榮，章家超，曾勇超，李夢(mèng)婷

(海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院肝膽外科，海南海口 570311)

肉瘤樣肝細(xì)胞癌 (sarcomatoid hepatocellular carcinoma, SHC)是一種罕見(jiàn)的肝細(xì)胞癌,歸屬于肝細(xì)胞癌的特殊類型，包含肝細(xì)胞癌和肉瘤兩種成分[1]。SHC發(fā)病率低，病情進(jìn)展快，預(yù)后差。國(guó)內(nèi)外關(guān)于SHC 的報(bào)道少見(jiàn),臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,術(shù)前極易誤診，治療困難。2020年3月我院收治肉瘤樣肝細(xì)胞肝癌患者1例，回顧性分析其診治經(jīng)過(guò)，同時(shí)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男性，61歲，反復(fù)右上腹部疼痛不適4月，發(fā)現(xiàn)肝占位病變1周， 于2020年3月9日入院。既往無(wú)慢性肝炎病史， 無(wú)酗酒史。曾于2019年11月6日行腫瘤標(biāo)志物檢查示：AFP 1.40 ng/ml，CEA 2.49 ng/ml， CA125 7.09 U/ml， CA199 9.98 U/ml， CA242 3.38 U/ml， CA153 6.47 U/ml， Ferriti(鐵蛋白) 315.98 ng/ml。乙肝六項(xiàng)示： 乙肝表面抗體(+)， 余均陰性。入院后行上腹部增強(qiáng)CT(圖1)，提示肝右葉頂部異常強(qiáng)化灶 (大小約1.5 cm×2.5 cm),動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，延遲期強(qiáng)化程度增加，考慮局灶增生結(jié)節(jié)可能性大，結(jié)合AFP檢查，建議肝臟特異性造影劑增強(qiáng)檢查。肝臟超聲造影提示肝右葉頂部不均勻低回聲結(jié)節(jié)，動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，靜脈期持續(xù)增強(qiáng),范圍增大，考慮局灶增生結(jié)節(jié)可能性大， 必要時(shí)行肝臟MRI檢查。入院診斷：肝臟占位性病變，局灶增生結(jié)節(jié)？考慮良性腫瘤可能。因腫瘤在肝臟表面，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低，建議手術(shù)切除。

a. 動(dòng)脈期明顯不均勻性強(qiáng)化

b. 靜脈期強(qiáng)化效應(yīng)程度增加圖1 術(shù)前CT

完善術(shù)前準(zhǔn)備后于2020年3月17日在全麻下行腹腔鏡下右肝葉部分切除術(shù)。術(shù)中探查見(jiàn)：腹腔內(nèi)無(wú)腹水，無(wú)轉(zhuǎn)移灶及腫大淋巴結(jié)，肝臟顏色質(zhì)地正常， 右肝前葉頂部可見(jiàn)腫物，大小約3 cm×3 cm×3 cm， 突出肝表面， 腫塊顏色灰白 (圖2a)。遂行右肝Ⅷ段部分切除，手術(shù)經(jīng)過(guò)順利，術(shù)后恢復(fù)平順。術(shù)后病理示：右肝腫物，大小3.2 cm×2.0 cm×1.5 cm, 呈灰白色。免疫組化示： 癌區(qū)域Hep-1(+)， 肉瘤樣區(qū)域Hep-1(-)。兩者： GPC3(-)， CD34(彌漫毛細(xì)血管化)，AFP(-)，CD10(灶狀+)，CK19(+)，CK18/18(+)，KI-67(+，約20%)， CEA(-)，Vim(+)。特殊染色結(jié)果： 網(wǎng)織纖維染色(-)。診斷： (右肝腫瘤)肉瘤樣肝細(xì)胞性肝癌, 未見(jiàn)微血管侵犯 (MVI=M0),未侵犯肝被膜，切緣未見(jiàn)腫瘤(圖2b)?；颊咧委熀蠛棉D(zhuǎn)，于3月30日出院，定期在我院門(mén)診復(fù)診，最近于2020年11月6日復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT (圖3)， 未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶， AFP正常。

a. 術(shù)后大體標(biāo)本，腫瘤顏色灰白

b. 術(shù)后病理(HE染色，×10)圖2 腫瘤切除標(biāo)本及術(shù)后病理

a. 動(dòng)脈期未見(jiàn)異常強(qiáng)化灶

b. 靜脈期未見(jiàn)異常圖3 術(shù)后CT

2 討 論

SHC是一種罕見(jiàn)的侵襲型肝惡性腫瘤，WHO將其定義為“由癌性成分及肉瘤樣成分密切混合組成的一種特殊類型的肝細(xì)胞癌”[1]。SHC形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是彌漫分布的類似纖維肉瘤和惡性纖維細(xì)胞瘤的紡錘形或梭形腫瘤細(xì)胞，但實(shí)質(zhì)為癌。SHC中存在經(jīng)典的肝細(xì)胞肝癌區(qū)域，經(jīng)典的未發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞肝癌區(qū)域是其與肝肉瘤鑒別的重要證據(jù)[2]。李智宇等研究報(bào)道在手術(shù)切除的肝細(xì)胞肝癌(HCC) 中， SHC發(fā)生率為0.74%[2]。Kojiro[3]等研究發(fā)現(xiàn)，在SHC患者中，HCC治療后發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化者為20.9%，其中反復(fù)經(jīng)脈管栓塞治療者轉(zhuǎn)化率高達(dá)27.6%。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[4-5]SHC通常繼發(fā)于肝腫瘤反復(fù)有創(chuàng)治療，如肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、肝無(wú)水酒精注射及微波(射頻)消融等，原發(fā)性SHC罕見(jiàn)。SHC男性，肝右葉單發(fā)腫瘤多見(jiàn)， 與病毒感染 (如乙肝， 丙肝等) 不一定存在相關(guān)性[6]。本例患者無(wú)乙肝病史， 因腹痛入院，既往無(wú)任何肝臟疾病及治療史，考慮為原發(fā)性SHC。

SHC發(fā)病機(jī)制至今未明，其梭形腫瘤細(xì)胞來(lái)源一直存在爭(zhēng)議，目前主要存在2種推測(cè)。大多學(xué)者認(rèn)為其肉瘤成分是在肝癌發(fā)生階段中去分化或上皮間病變形成的。Rosai[7]研究認(rèn)為肉瘤樣成分可能是因腫瘤侵入治療引發(fā)的一系列繼發(fā)因素導(dǎo)致肝癌細(xì)胞表型改變及肉瘤樣細(xì)胞增殖的結(jié)果。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究[8]認(rèn)為：肉瘤樣肝細(xì)胞癌是典型的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)范例。有研究報(bào)道肉瘤樣肝細(xì)胞肝癌發(fā)生了一些腫瘤相關(guān)因子和信號(hào)通路的改變，如血清反應(yīng)因子(serunl response factor，SRF)可能參與了肉瘤樣轉(zhuǎn)化，與EMT有關(guān)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)PPARY[10]信號(hào)通路在HCC肉瘤樣轉(zhuǎn)化中具有重要作用，PPARY信號(hào)通路可能是SHC 潛在治療的靶點(diǎn)。而Lao等[11]則認(rèn)為肝癌細(xì)胞可能去分化為多潛能不成熟細(xì)胞，進(jìn)而再分化為肉瘤樣成分。另一種推測(cè)認(rèn)為SHC可能來(lái)源于原始的惡性多能干細(xì)胞，同時(shí)向上皮性腫瘤和間質(zhì)性肉瘤兩個(gè)不同方向分化，是肝細(xì)胞癌與肝肉瘤的混合體[12]。梭形細(xì)胞CK8/18陽(yáng)性提示肉瘤成分與肝癌成分密切相關(guān)[13]。本例患者無(wú)肝炎病史，AFP正常，發(fā)病前未經(jīng)過(guò)任何治療，更傾向于惡性多能干細(xì)胞直接分化可能。

SHC診斷主要依賴臨床特點(diǎn)、影像學(xué)檢查及病理組織學(xué)檢查，確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”為病理形態(tài)學(xué)和免疫組化檢查。SHC大多無(wú)臨床癥狀，在體檢中發(fā)現(xiàn)， 可有腹痛、 發(fā)熱等， 其臨床特點(diǎn)無(wú)特征性， 診斷較為困難， 常常誤診， 特別是與肝膿腫、 肝肉瘤、 膽管細(xì)胞癌及巨塊型肝癌伴出血鑒別非常困難。 多數(shù)患者腫瘤標(biāo)志物正常，小部分患者AFP、 CEA和CA125等腫瘤標(biāo)記物水平可輕度升高[14]，較多學(xué)者認(rèn)為AFP可能對(duì)SHC的診斷價(jià)值不大。本例患者因腹痛入院，腫瘤標(biāo)志物正常，與大部分患者表現(xiàn)一致，誤診為肝良性腫瘤。既往研究多認(rèn)為SHC的影像學(xué)表現(xiàn)為乏血供腫瘤的表現(xiàn)，結(jié)合本例及文獻(xiàn)[15-16]， 總結(jié)SHC影像學(xué)特點(diǎn)主要包括： ①病灶多為單發(fā)，肝右葉及巨塊型多見(jiàn)。本例為右葉單發(fā)，腫瘤直徑約3 cm，并未表現(xiàn)為巨塊型。②平掃期可見(jiàn)低密度病灶(其內(nèi)有更低密度或囊變區(qū))，增強(qiáng)期SHC病灶邊緣動(dòng)脈期可見(jiàn)不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，據(jù)報(bào)道[15]72%的病例可見(jiàn)不同程度環(huán)狀強(qiáng)化。靜脈期及延遲期強(qiáng)化方式多變。③SHC趨向于局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故常有淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，但是其門(mén)靜脈癌栓發(fā)生率較典型HCC低[17]。SHC的影像學(xué)檢查無(wú)特異性，對(duì)確診SHC幫助有限。SHC有其獨(dú)特的病理學(xué)特征，腫瘤由肝癌細(xì)胞及肉瘤細(xì)胞構(gòu)成。最后的確診仍需依據(jù)病理形態(tài)學(xué)和免疫組化的結(jié)果。SHC腫瘤上皮標(biāo)記 (CK19、 CK8/18、 EMA) 強(qiáng)表達(dá)， 間葉標(biāo)記(Vim)亦可表達(dá)[18]。本例患者CK19、CK8/18及Vim均呈陽(yáng)性表達(dá)， 病理組織學(xué)符合SHC的診斷。

查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，目前大多數(shù)SHC相關(guān)文獻(xiàn)僅為個(gè)案報(bào)道，缺乏系統(tǒng)的臨床研究。故目前對(duì)SHC的認(rèn)識(shí)及有效的治療手段非常有限。SHC惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，預(yù)后差，根治性手術(shù)切除是目前最有可能改善患者生存的治療方式[19]。文獻(xiàn)報(bào)道[18]化、放療等對(duì)SHC生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示，SHC惡性程度非常高,手術(shù)切除率低,即使根治性切除甚至肝移植術(shù)后也極易復(fù)發(fā)，預(yù)后非常差，進(jìn)一步研究認(rèn)為肉瘤樣肝癌的預(yù)后可能與腫瘤直徑、分化程度、臨床分期、手術(shù)切除范圍有關(guān)[19]。李智宇[2]及楊元元[18]等報(bào)道SHC的中位生存期均僅為8個(gè)月，70%患者在確診后12個(gè)月內(nèi)死亡。有學(xué)者建議針對(duì)肉瘤樣病變，可口服安羅替尼進(jìn)行靶向治療，可能改善預(yù)后，但其療效尚無(wú)更多證據(jù)。故對(duì)SHC的治療需進(jìn)一步探索，以改善預(yù)后。本例患者術(shù)后未進(jìn)行任何其他治療，術(shù)后8個(gè)月復(fù)查，未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，分析其暫未見(jiàn)腫瘤進(jìn)展的原因，考慮與患者發(fā)現(xiàn)較早，及時(shí)行根治性手術(shù)切除有關(guān)。

綜上，SHC是HCC惡性程度最高的亞型，預(yù)后差，根治性手術(shù)切除被認(rèn)為是目前治療SHC的唯一有效方法。目前針對(duì)SHC病因、腫瘤生物學(xué)行為及臨床特征等研究逐漸增多，隨著對(duì)更多病例診治的積累和研究，針對(duì)SHC治療的靶向藥物治療及免疫治療也可能應(yīng)用于臨床，改善患者的預(yù)后?；谠摬〉暮币?jiàn)性及預(yù)后差，本例患者仍需密切追蹤隨訪，術(shù)后是否需對(duì)該類患者進(jìn)行積極干預(yù)，有待進(jìn)一步研究。