苑劍銳, 風 英, 張曉慧, 汲廣東

哺乳動物類白蛋白家族的結構、功能與演化

苑劍銳, 風 英, 張曉慧, 汲廣東

(中國海洋大學海洋生命學院海洋生物多樣性與進化研究所, 山東 青島 266003)

哺乳動物類白蛋白家族成員包括白蛋白(albumin, ALB)、維生素 D 結合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和alpha-白蛋白(afamin, AFM)以及甲胎蛋白相關蛋白(alpha-fetoprotein related protein, ARG), 以含有白蛋白結構域為主要特征。前4種蛋白都存在于血清中, 參與脂肪酸或激素等的轉運, 后一種可能存在于細胞中。文中就類白蛋白家族的主要結構特點、相關功能及進化圖式等進行闡述, 為后續(xù)探索該家族成員的演化和應用提供了參考。

白蛋白; 結構; 生理功能; 進化

白蛋白(albumin, ALB)一詞來源于德語里面對蛋白的稱呼albumen, 其起源于拉丁語albus(白色), 這個顏色是禽蛋被煮熟時圍繞蛋黃的蛋清所顯示的白色?，F(xiàn)在, albumen一詞仍然用于卵清蛋白以及尿液中的蛋白等, 而albumin是指血漿中的特定蛋白或具有相似性質的蛋白。

白蛋白的研究歷史非常悠久, 遠在約公元前400年, 希波克拉底就指出, 慢性腎病可以通過泡沫尿的存在來判斷, 產生這一現(xiàn)象的原因是白蛋白的存在。16世紀一名瑞士醫(yī)生Paracelsus用醋在尿液中沉淀出白蛋白, 而在18世紀戴克(Frederick Dekkers)通過煮沸的方法也在尿液中沉淀出白蛋白, 直到1894年白蛋白被A. Gürber結晶出來, 人們認識到白蛋白是一種單一的可再生物質, 隨后在1926年科學家通過超速離心法確定了其分子量為70 000 Da。之后, 關于這個蛋白的研究不斷推向前進, 從蛋白片段的測序, 對蛋白結構的認識, 到20世紀80年代左右人類白蛋白基因的分離, 90年代其晶體蛋白結構確立, 是一個波瀾壯闊的研究和認識過程[1]。

在這一過程中, 人們還發(fā)現(xiàn)了其他的與白蛋白相似的維生素D結合蛋白(vitamin D-binding protein, DBP)[2], 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)[3], alpha-白蛋白(alpha-albumin, afamin, AFP)[4-6]。在2010年, 有研究者通過生物信息學方法從某些哺乳動物中獲得了甲胎蛋白相關蛋白(alpha-fetoprotein related gene, ARG)基因, 但并非在所有哺乳動物種中存在[7]。至此, 已有上述5種類白蛋白家族成員被發(fā)現(xiàn), 本文主要論述類白蛋白家族的蛋白結構、執(zhí)行的生理功能以及可能的分子演化圖式。

1 類白蛋白家族的蛋白結構

以小鼠(Mus musculus)為例, 其類白蛋白家族的5個成員在結構上有明顯的相似性, 除了DBP含有2個串聯(lián)重復的白蛋白結構域(albumin domain)以及一個維生素D結合域, 其他都含有3個串聯(lián)重復的白蛋白結構域, 如圖1所示。在蛋白一級結構上, 我們發(fā)現(xiàn), 除了ARG外, 其他4個序列都在氨基端含有信號肽, 說明DBP, ALB, AFP以及AFM都是分泌蛋白, 而ARG很有可能在細胞內表達。盡管蛋白質序列比對發(fā)現(xiàn)這5個旁系同源蛋白同源性不高(17.5%～37.6%), 然而當其基因結構上的內含子時相映射到對應的蛋白序列上, 發(fā)現(xiàn)在albumin 結構域上存在保守的2-0-2模式, 而且結構域之間都是保守的0模式, 除了說明對應基因結構的保守性, 也暗示了其蛋白高級結構的保守性。在蛋白三維結構上, 上述結構域內部被一系列二硫鍵連接, 形成了C-(X)18-44-CC-(X)5-9-C-(X)12-14-CC-(X)9-C-(X)20-26-C- (X)39-43-CC-(Xs)7-C等模式, 每個結構域都含有大量α-螺旋, 除 DBP 在第 3 個結構域被截斷以外, 其余成員的三維結構分析顯示呈一個球狀的心形蛋白。這一系列保守的二硫鍵使得類白蛋白家族成員形成非常穩(wěn)定的結構。有報道表明在生理條件下, 當白蛋白在結合配體使分子形狀發(fā)生改變時, 眾多的二硫鍵會幫助分子恢復到原來的形狀[8]。

圖1 類白蛋白家族成員結構域組成及三維結構

A. 類白蛋白家族成員結構域組成, 由SMART在線分析網(wǎng)站(http: //smart.embl-heidelberg.de/)預測; B. 人DBP(1J78)的三維結構; C. 人ALB(1AO6)的三維結構

A. The domain composition of albumin multigene family, predicted by the SMART online analysis website (http://smart.embl-heidelberg. de/); B. The three-dimensional structure of human DBP (1J78); C. The three-dimensional structure of human ALB (1AO6)

2 類蛋白家族的表達和調控

類白蛋白家族成員主要在肝臟中表達, 除此以外, 在其他組織(如AFP和AFM在腎臟, DBP在膽囊等)也有不同程度的表達, 受到不同程度的調節(jié)。ALB和AFP在胎兒肝臟發(fā)育早期開始表達, 出生后ALB在成人肝臟中繼續(xù)高水平表達, AFP的轉錄卻迅速被抑制到幾乎檢測不到的水平, 但在肝臟再生期和肝癌發(fā)生時可以被重新激活。AFM基因圍產期被激活, DBP的表達在妊娠中期, 二者在胎兒出生后中繼續(xù)高水平表達。小鼠中, ARG在胎肝中的表達水平較低, 表達時期與AFM類似[7]。

ALB、AFP、AFM和ARG這4種基因串聯(lián)排布, 轉錄方向相同, DBP位于ALB的5’端上游, 與其他4種基因轉錄方向相反, 它們位于同一條染色體上[7, 9], 如圖2所示。類白蛋白家族之間在染色體上緊密聯(lián)系以及它們主要在肝臟中的表達模式表明它們可能存在共同的調節(jié)因子。在啟動子調節(jié)方面, ALB、AFP、AFM和DBP啟動子附近均含有肝細胞核因子1 (HNF1)結合位點, HNF1α和HNF1β能夠特異性結合這些結合位點, 激活啟動子活性, 而ARG附近沒有HNF1結合位點, 這解釋了ARG表達量如此低的原因[1, 8]。在增強子調控方面, ALB增強子在胎肝中表達活性較低, ALB的表達需要AFP增強子進行調控, 在妊娠后期ALB增強子被激活, 胎兒出生后AFP增強子影響逐漸被消除, 而 AFP增強子是其在卵黃囊、胎肝和發(fā)生肝病時表達所必需的[10]。在肝癌發(fā)生時, AFP表達上升的同時AFM表達量下調, 表明AFP和AFM啟動子可能對AFP增強子有競爭性作用, 但仍需進一步的研究[11]。

3 類白蛋白家族的生物學功能

3.1 白蛋白(ALB)

ALB又稱清蛋白, 是哺乳動物血漿中主要的蛋白質成分, 由肝臟實質細胞合成, 占了血漿總蛋白的55%～60%。ALB在生物體中發(fā)揮著重要的功能, 目前已知具有維持膠體滲透壓、結合和轉運配體(如脂肪酸和荷爾蒙等)、參與內源性或外源性物質代謝、抗氧化和自由基清除、抗凋亡作用、抗凝血和抗血栓作用等一系列的生理生化功能[12], 對一些底物具有酯酶和烯醇酶活性[13]。

圖2 小鼠類蛋白家族基因在5號染色體上的排列

數(shù)字代表基因以及基因間的間隔大小(kb), 箭頭代表轉錄方向, 改自文獻[7]

Numbers below indicate the size of the genes and intergenic regions(in kb). The arrows represent the direction of transcription, adapted from the literature[7]

人體內ALB濃度是最常被檢測的健康指標之一, 在營養(yǎng)不良、肝臟合成受損、大面積燒傷或皮膚病造成的損失增加、組織分解代謝增加等情況下會引起血清ALB濃度降低, 如在新冠肺炎患者經常觀察到ALB水平降低[14-15]產生低蛋白血癥, 已經成為檢測病癥嚴重程度的一個非特異性指標, 低濃度的ALB預示患者的低康復率[16], 可以通過直接補充ALB進行治療[12]。

由于ALB具有多種配體(脂肪酸、甲狀腺素、細菌蛋白以及金屬離子等)結合位點[17], 可以與一系列內源性和外源性分子結合, 使得ALB成為人體內新藥設計中不可忽視的重要載體/轉運蛋白。通過ALB與藥物的結合使藥物濃度超過其天然血漿溶解度, 降低其毒性, 降低清除率和增加循環(huán)半衰期, 已廣泛應用到二型糖尿病、血友病和胃癌等疾病的治療中去[18]。已有多種基于ALB的藥物遞送系統(tǒng)被開發(fā)出來, 根據(jù)藥物附著方法可分為通過非共價/共價結合ALB產生的對蛋白質具有增強親和力的藥物衍生物, 與多肽類藥物形成融合蛋白以及通過ALB與納米粒子結合進行靶向治療等, 以利用其藥物轉運特性[19], 如金納米粒子與ALB結合用作姜黃素的藥物載體, 使復合物具有更高的穩(wěn)定性, 增加釋放量和提高抗菌活性[20]。因此, ALB作為一種豐富、安全、非免疫原性和穩(wěn)定的蛋白質, 具有超長的循環(huán)半衰期, 是未來藥物載體研究的有效候選。

3.2 甲胎蛋白(AFP)

AFP于1956年在胎兒血清中發(fā)現(xiàn), 其在胎兒早期發(fā)育的肝臟和卵黃囊中表達, 是胎兒血漿中的主要蛋白質, 其在胎兒出生后其表達水平迅速降低。后來的研究表明AFP在胎兒體內的部分功能與成人體內的ALB類似, 亦具有維持胎兒早期血漿滲透壓的作用, 并作為運輸載體能與脂肪酸、類固醇、重金屬離子和各種藥物結合, 在出生后其功能逐漸被白蛋白所取代。

高濃度的AFP還在肝癌患者體內被發(fā)現(xiàn), 認為AFP是重要的腫瘤標志物, 對早期肝癌的診斷及治療評估都具有非常重要的作用[21]。這促使人們把AFP與細胞的生長聯(lián)系起來。現(xiàn)在認為, AFP可能通過多種機制調節(jié)正常細胞和腫瘤細胞的生長。已發(fā)現(xiàn), AFP具有免疫抑制作用。在胎兒中高濃度的AFP不僅具有載體運輸功能, 還可以保護胎兒免受母體的免疫攻擊。在肝癌發(fā)生時, AFP與巨噬細胞相互作用, 降低其吞噬活性和表面Ia抗原的表達, 抑制自然殺傷細胞的活性, 減少T淋巴細胞的增殖, 促進T抑制細胞的活性。通過與AFP受體結合、PI3K/AKT信號通路激活、癌基因蛋白刺激及PTEN抑癌基因蛋白功能紊亂等起到對腫瘤細胞增殖的促進作用, AFP 既可以促進肝癌細胞增生, 又抑制了患者對腫瘤產生的免疫應答。AFP還保護癌細胞起到抗凋亡作用, 抑制caspase3介導的凋亡信號轉導[22-24]。迄今, AFP已成為肝癌治療的新靶點, 通過免疫治療阻斷AFP可抑制肝癌細胞增殖, 誘導癌細胞凋亡, 有望為肝癌治療帶來廣闊的前景。

3.3 alpha-白蛋白(AFM)

AFM于1994年被確定為類白蛋白家族成員[6], 在此之前一直與類白蛋白家族的其他成員劃分開來, 由于蛋白序列中沒有色氨酸, 因此被描述為一種色氨酸缺乏的α球蛋白[5]。AFM只在哺乳動物中發(fā)現(xiàn), 主要在肝臟合成, 不僅存在于血液中, 還存在于其他組織和體液中, 包括卵巢卵泡、精液以及腦脊液中, 很可能與繁殖和神經保護有關。研究表明AFP有維生素E結合功能, 對α-生育酚和γ-生育酚有極高的親和力, 也被稱作維生素E結合蛋白。在人血漿中, 維生素E通過脂蛋白轉運系統(tǒng)進行非特異性轉運。而在脂蛋白缺乏時, alpha-白蛋白負責結合維生素E參與轉運[25-26]。此外, 血清中AFM與Wnt蛋白能緊密結合, 形成具有生物活性的復合物, 有助于各種Wnt配體運輸及其信號轉導[27]。

病理狀態(tài)下, 血漿中AFM的濃度升高被認為與多種代謝綜合征, 如肝癌、卵巢癌、妊娠并發(fā)癥、多囊卵巢綜合征、肥胖、II型糖尿病、高血壓和血脂異常等有關[28]。

3.4 甲胎蛋白相關蛋白(ARG)

ARG是2010年在小鼠、大鼠()、狗()和馬()的基因組中發(fā)現(xiàn)的, 由于其同源性與AFP更相近而得名。在靈長類()里面, 這一基因變成了沒有功能的假基因。初步的研究表明, ARG表達模式類似于AFM, 亦在小鼠的胎肝, 腎臟等組織中表達, 且其表達量很低[7]。我們發(fā)現(xiàn), 這個基因編碼的蛋白不像家族其他成員一樣含有信號肽, 因此它可能并不能分布在血漿中, 而是表達于細胞內, 具體功能還有待于進一步研究。

3.5 維生素D結合蛋白(DBP)

維生素D結合蛋白最早由HIRSCHFELD[2]在1959年發(fā)現(xiàn), 基于其免疫學活性被命名為Gc(group- specific component)蛋白, 同時期, THOMAS[29]等發(fā)現(xiàn)一種血清蛋白被鑒定為具有運輸維生素D及其代謝產物的功能, 被稱為維生素D結合蛋白(DBP), 但直到1975年才發(fā)現(xiàn)Gc/DBP是相同的蛋白質[30]。DBP主要由肝臟細胞合成和分泌, 在腎臟、睪丸、膽囊、胰腺細胞和脂肪細胞中也有少量表達。

由于DBP對維生素D有極高的親和力, 對維生素D及其代謝產物的結合和運輸是DBP的主要功能。人體中維生素D的主要來源是皮膚在陽光下照射后產生的, 皮膚中的維生素D需要DBP來完成運輸, 進入到血漿或其他組織中執(zhí)行生理功能[31]。

然而, 在血漿中結合維生素D的DBP只占其中的一小部分, DBP還參與很多其他的生理功能: DBP能與肌動蛋白單體結合, 形成DPB肌動蛋白復合物, 避免組織損傷后血清中肌動蛋白聚合; 結合脂肪酸特別是不飽和脂肪酸; 轉運內毒素; DBP結合 T細胞參與免疫反應; DBP可通過翻譯后修飾和巨噬細胞活化因子形成DBP-MAF復合體, 影響骨代謝; DBP與白細胞結合參與補體C5系統(tǒng)活化等[32-33]。

DBP是一個具有高度多態(tài)性的血清蛋白, 除了3種主要的等位基因型(DBP1F、DBP1S和DBP2)外, 已經報導有超過120個獨特的變異, 主要等位基因型的差異與種族地理位置的不同分布有關。DBP的多態(tài)性還與許多慢性疾病(如骨質疏松癥、I型和II型糖尿病、甲狀腺自身免疫性疾病、炎癥性腸病和慢性阻塞性肺病等)的易感性或抵抗力有關。DBP的多態(tài)性還與新冠肺炎患者對COVID-19的抵抗性有關, DBP1等位基因頻率高會降低COVID-19感染導致的患病率和死亡率, 猜測可能與DBP 1表型患者含有更高濃度的維生素D代謝物有關, 維生素D可能在抵抗COVID‐19感染過程中起作用[34]。DBP在肝病、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、嚴重急性創(chuàng)傷或疾病患者血清濃度降低[33, 35], 可用于臨床檢測; DBP還被發(fā)現(xiàn)是淋巴管肌瘤病病情嚴重程度的一種新的生物標志物[36]。然而, DBP在這些疾病中的確切作用尚未完全明了。

上述類蛋白家族成員功能總結見表1。

表1 類蛋白家族成員的功能簡介

續(xù)表

4 類白蛋白家族進化分析

從20世紀70年代末到80年代, 人們根據(jù)部分哺乳動物的類蛋白家族成員序列信息的比對和進化分析結果, 提出了類白蛋白家族進化的假設, 認為它們是從同一個祖先基因進化而來的。類白蛋白家族祖先基因最初編碼190個左右的氨基酸, 在漫長的進化過程中經過基因重組形成目前3個結構域的基因[42]。在距今約7億年前分化為兩個基因, 其一編碼DBP, 另一個是ALB和 AFP的祖先基因, 它經過約3億～5億年的進化而又進一步分化為兩個基因, 分別編碼ALB和 AFP, AFP之后分化形成了AFM。

自從這個假說提出以后, 人們試圖在現(xiàn)存的物種中尋找假說中所述的不同時期祖先基因存在的分子證據(jù)。自2010年來基因組測序技術的廣泛應用, 許多物種的基因組和轉錄組已被測序, 為解析基因和基因組的進化提供了豐富的數(shù)據(jù)基礎[43], 也為解答類蛋白家族的進化提供了契機。生信分析發(fā)現(xiàn), 在靈長類出現(xiàn)之前, ARG出現(xiàn)在部分哺乳動物基因組中, 緊靠AFP基因的3′端, 而靈長類中, ARG發(fā)生了假基因化從而失去功能, 具體是由哪個基因復制分化而來尚不明確[7, 44]。我們用蛋白同源性搜索(Blastp)發(fā)現(xiàn), 鳥類中存在3種類白蛋白(DBP, ALB和AFP); 爬行類中有的出現(xiàn)了DBP, ALB和AFP, 而有的只出現(xiàn)ALB和AFP, 其中ALB會出現(xiàn)2～3次的復制; 兩棲類中有兩種類白蛋白(DBP, ALB)出現(xiàn); 在硬骨魚類中, 許多物種中出現(xiàn)部分類白蛋白缺失, 甚至完全丟失的情況, 像斑馬魚()中只存在DBP, 鱒魚()中存在ALB2和ALB2 like蛋白, 而在鱗頭犬牙南極魚()、鰻魚()中未分離出具有白蛋白特征的蛋白質[45-47], 推測魚體內的高密度脂蛋白可以代替白蛋白結合脂肪酸來降低血液黏度, 這種替代可能與環(huán)境引起的進化選擇有關。

比硬骨魚()更低等的鯊魚()胎兒體內發(fā)現(xiàn)一種類似于AFP的蛋白質, 具有與哺乳動物中AFP非常相似的特征, 在胎兒發(fā)育的早期表達, 且在胎兒分娩后迅速消失, 合成部位與分子量與哺乳動物相似, 這些都說明鯊魚胎兒甲胎蛋白是哺乳類和鳥類甲胎蛋白的同源物[48]。作者通過蛋白同源性搜索也發(fā)現(xiàn)了新近測序的點紋斑竹鯊()和白點竹鯊()基因組都存在AFP的同源片段, 尤其是后者基因組已經達到了染色體水平的組裝[49], 類蛋白家族的成員中只有AFP基因在白點竹鯊基因組中找到同源片段, 說明鯊魚體內可能只存在AFP。AFP的這種表達規(guī)律可能與鯊魚卵胎生等的生殖方式有關, 胎兒在母體中需要AFP來維持血漿滲透壓和運輸營養(yǎng)物質, 作為生長調節(jié)因子確保生物體完成孕期。

在無頜類七鰓鰻()中也發(fā)現(xiàn)了類白蛋白家族成員的存在。與高等脊椎動物的血清白蛋白不同, 七鰓鰻的類白蛋白含有7個白蛋白結構域[50-52], 雖然與人們預想的無頜類中可能出現(xiàn)單一或者兩個白蛋白結構域不同, 但仍沒能否認前面的假說, 只是在無頜類中出現(xiàn)了物種特異的基因復制現(xiàn)象, 表明在更低等的無脊椎動物如文昌魚()中, 比較原始的白蛋白不排除以多結構域的形式存在, 上述進化圖式總結如圖3所示。由于類白蛋白成員之間序列保守性比較低, 但半胱氨酸殘基比較保守, 提示可以通過其排列模式在低等物種中進行序列搜索, 從而為類蛋白家族的進化提供新的例證。

圖3 類白蛋白家族進化樹

ABL. 七鰓鰻白蛋白; ARG. 甲胎蛋白相關蛋白; AFM. alpha白蛋白; AFP. 甲胎蛋白; ALB. 白蛋白; DBP. 維生素D結合蛋白。弧線代表分歧時間不確定, 脊椎動物的分化時間選自http://timetree.org/,進化樹改自文獻[52]

ABL. Lamprey albumin; ARG. alpha fetoprotein; AFM. alpha albumin, AFP. alpha fetoprotein; Alb. albumin; DBP. vitamin D binding protein. The arcs represent the uncertain time of divergence. The time of vertebrate radiations were selected from http://timetree. org/. The phylogenetic tree was modified from the literature[52]

5 展望

類白蛋白家族的研究歷史非常悠久, 基本上伴隨了人們從蛋白到基因的認識過程, 尤其從20世紀50年代起, 新的類白蛋白家族成員被不斷發(fā)現(xiàn), 對這一基因家族的認識越來越深入。例如, 先天性ALB缺陷的人和大鼠是存活的[53-54], 小鼠被靶向AFP敲除后能存活但雌性不育[55], 但還沒有見到對這一基因家族其他成員如AFM、DBP以及這一家族基因聯(lián)合敲除的研究。另外, 由于這一家族基因(AFP、AFM、DBP)都和腫瘤等疾病相關, 因此利用模式動物進行轉基因相關研究也很有必要。

在功能應用研究方面, 以ALB較為成熟。由于ALB是哺乳動物血漿的主要蛋白成分, 半衰期長達19 d左右, 含有多種配體結合位點, 可與許多體內外分子結合并延長這些分子在體內的半衰期, 是體內重要的轉運載體候選。利用這些特點, 已經開發(fā)出了許多與ALB結合的藥物遞送平臺并在臨床取得了比較好的效果。最近發(fā)現(xiàn), 人ALB能與Fc受體以pH依賴的方式結合, 以此人們可以研發(fā)通過調控pH值來影響與ALB結合的藥物或者蛋白的半衰期的策略, 達到藥物高效利用的目的。另外, 利用人ALB 結構域進行血液排毒, 以及血紅蛋白-ALB作為紅細胞替代等都在不斷研究中[56]。因此, 結合基因工程技術以及分子和結構生物學知識, 充分開發(fā)ALB作為一種天然生物材料的潛能, 具有十分誘人的應用前景。

在進化上, 盡管前人提出了類蛋白家族進化的假說, 但是這一家族的進化歷程并沒有人們預期的那么簡單。例如, 哺乳動物中ARG假基因化的原因是什么, 魚類中是否廣泛存在類蛋白家族基因的丟失？七鰓鰻中是否還存在其他的含有多個白蛋白結構域的蛋白, 其他低等無脊椎動物(文昌魚)、海鞘()、海膽()等基因組已測序的物種)是否存在類白蛋白結構域的蛋白等都是進化上值得探索的問題。

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The structure, function and evolution of mammalian albumin multigene family

YUAN Jian-rui, FENG Ying, ZHANG Xiao-hui, JI Guang-dong

(Ocean University of China, College of Marine Life Sciences, Institute of Evolution & Marine Biodiversity, Qingdao 266003, China)

albumin; structure; physiological function; evolution

Albumin multigene family in mammals consists of albumin (ALB), Vitamin D binding protein (DBP), alpha-Fetoprotein (AFP), alpha-albumin (AFM) and alpha-fetoprotein related protein (ARG), with the main characteristics of containing albumin domain. The former four proteins are present in the serum and are involved in transporting fatty acids or hormones, while ARG is probably localized in cell. This review will focus on the main structural characteristics, related functions and evolution of albumin family.

Mar. 17, 2021

The National Natural Science Foundation of China, No. 31970429; Shandong Provincial Natural Science Foundation, No. ZR2020MC050]

苑劍銳(1995—), 男, 山東東營人, 碩士研究生, 主要從事文昌魚發(fā)育與進化研究, 電話: 15066870710, E-mail: yuanjianrui@ stu.ouc.edu.cn; 汲廣東(1976—), 通信作者, 電話: 0532-82031665, E-mail: jamesdong@ouc.edu.cn

Q512+.1

A

1000-3096(2021)08-0089-09

10.11759/hykx20210317001

2021-03-17;

2021-04-10

國家自然科學基金項目(31970429); 山東省自然科學基金(ZR2020MC050)

(本文編輯: 譚雪靜)